Piruvato deshidrogenasa cinasa

La piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK) EC 2.7.11.2 es una enzima que cataliza la reacción de fosforilación de la piruvato deshidrogenasa-(acetil transferidora) (PDH). El ATP transfiere su grupo fosfato a la enzima dando lugar a la aparición de un ADP.

Piruvato deshidrogenasa cinasa 1
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 2Q8F  Estructuras enzimáticas RCSB PDB, PDBe, PDBsum
Identificadores
Símbolo	PDK1 (HGNC: 8809)
Identificadores externos	OMIM: 602524 EBI: PDK1 GeneCards: Gen PDK1 UniProt: PDK1  Bases de datos de enzimas IntEnz: entrada en IntEnz BRENDA: entrada en BRENDA ExPASy: NiceZime view KEGG: entrada en KEEG PRIAM: perfil PRIAM ExplorEnz: entrada en ExplorEnz MetaCyc: vía metabólica
Número EC	2.7.11.2
Locus	Cr. 2 q31.1
Ontología génica Referencias: AmiGO / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	5163
UniProt	Q15118 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_002610 n/a
PubMed (Búsqueda)	[1]
PMC (Búsqueda)	[2]

Piruvato deshidrogenasa cinasa 2
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 2BTZ  Estructuras enzimáticas RCSB PDB, PDBe, PDBsum
Identificadores
Símbolos	PDK2 (HGNC: 8810) PDHK2
Identificadores externos	OMIM: 602525 EBI: PDK2 GeneCards: Gen PDK2 UniProt: PDK2  Bases de datos de enzimas IntEnz: entrada en IntEnz BRENDA: entrada en BRENDA ExPASy: NiceZime view KEGG: entrada en KEEG PRIAM: perfil PRIAM ExplorEnz: entrada en ExplorEnz MetaCyc: vía metabólica
Número EC	2.7.11.2
Locus	Cr. 17 q21.33
Ontología génica Referencias: AmiGO / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	5164
UniProt	Q15119 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_002611 n/a
PubMed (Búsqueda)	[3]
PMC (Búsqueda)	[4]

PDH + ATP $\rightleftharpoons$ PDH-fosfato + ADP

Esta reacción inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa actuando sobre la cadena alfa de la PDH, por tanto contribuye a la regulación del metabolismo de la glucosa. La localización celular de la enzima es la matriz mitocondrial.

Estructura

Núcleo catalítico de la HK. PDB 1BXD

Muchos sistemas de transducción de señal procariotas y unas pocas rutas metabólicas eucariotas utilizan esquemas de fosfotransferencia en los que participan dos componentes conservados. Una histidina proteína cinasa (HK) y una proteína reguladora de respuesta (RR). La HK, que es regulada por los estímulos ambientales, autofosforila un residuo histidina creando un grupo fosforilo de alta energía que posteriormente es transferido a un resiudo aspartato en el dominio RR. La fosforilación induce un cambio conformacional en RR que resulta en la activación de un dominio asociado que efectúa la respuesta.

Tanto las HK's procariotas como las eucariotas contienen los mismos componentes de señalización básicos, a saber un dominio de diversos sensores y un núcleo cinasa altamente conservado que tiene un plegamiento único distinto del de la superfamilia de las cinasas Ser/Thr/Tyr. Las HKs sufren una autofosforilación dependiente del ATP en un residuo His conservado en el núcleo cinasa. La autofosforilación es una reacción bimolecular entre homodímeros, en la que un monómero HK cataliza la fosforilación en el residuo His conservado del segundo monómero.

Los dominios de sensores son variables en secuencia, reflejo de las diferentes señales ambientales a las que las HK's responden, en cambio el núcleo cinasa de aproximadamente 250 residuos está más conservado. El núcleo cinasa está compuesto de una dimerización de dominio y un dominio de fosfotransferencia ATP/ADP o dominio catalítico y puede ser identificado por cinco motivos conservados de secuencia primaria presentes tanto en HK's eucoriotas como procariotas. Estos motivos han sido llamados H, N, G1, F y G2 boxes. El sustrato His conservado es la característica principal de la H box, mientras que las N, G1, F y G2 boxes definen la hendidura para la unión del nucleótido. En muchas HK's, la H box es parte del dominio dimerizado. En cambio, para algunas proteínas, como la CheA, el His conservado está localizado en el N-terminal lejano de la proteína en un dominio HPt separado. Las N, G1, F y G2 boxes están usualmente contiguas, pero la separación entre estos motivos es variable. El núcleo catalítico forma un sándwich α-β consistente en cinco filamentos β antiparalelos y tres hélices α.

Tipos de PDK's humanas

Isozimas PDK's humanas. PDB 2Q8F, 2BTZ, 1Y8N, 2E0A

Piruvato deshidrogenasa cinasa 3
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 1Y8N  Estructuras enzimáticas RCSB PDB, PDBe, PDBsum
Identificadores
Símbolo	PDK3 (HGNC: 8811)
Identificadores externos	OMIM: 602526 EBI: PDK3 GeneCards: Gen PDK3 UniProt: PDK3  Bases de datos de enzimas IntEnz: entrada en IntEnz BRENDA: entrada en BRENDA ExPASy: NiceZime view KEGG: entrada en KEEG PRIAM: perfil PRIAM ExplorEnz: entrada en ExplorEnz MetaCyc: vía metabólica
Número EC	2.7.11.2
Locus	Cr. X p22.12
Ontología génica Referencias: AmiGO / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	5165
UniProt	Q15120 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_005391 n/a
PubMed (Búsqueda)	[5]
PMC (Búsqueda)	[6]

Piruvato deshidrogenasa cinasa 4
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 2E0A  Estructuras enzimáticas RCSB PDB, PDBe, PDBsum
Identificadores
Símbolo	PDK4 (HGNC: 8812)
Identificadores externos	OMIM: 602527 EBI: PDK4 GeneCards: Gen PDK4 UniProt: PDK4  Bases de datos de enzimas IntEnz: entrada en IntEnz BRENDA: entrada en BRENDA ExPASy: NiceZime view KEGG: entrada en KEEG PRIAM: perfil PRIAM ExplorEnz: entrada en ExplorEnz MetaCyc: vía metabólica
Número EC	2.7.11.2
Locus	Cr. 17 q21.3-q22.1
Ontología génica Referencias: AmiGO / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	5166
UniProt	Q16654 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_002612 n/a
PubMed (Búsqueda)	[7]
PMC (Búsqueda)	[8]

Hasta la fecha se han caracterizado cuatro isozimas humanas de la piruvato deshidrogenasa cinasa. Todas ellas contienen un dominio histidina cinasa.

• Piruvato deshidrogenasa cinasa 1 (PDK1). Es una cadena de 436 aminoácidos y se expresa principalmente en el corazón.

• Piruvato deshidrogenasa cinasa 2 (PDK2). Es una cadena de 407 aminoácidos y se expresa en muchos tejidos: en un nivel alto en el corazón y músculo esquelético, en un nivel medio en el cerebro, riñones, páncreas e hígado, y en un nivel bajo en la placenta y pulmones.

• Piruvato deshidrogenasa cinasa 3 (PDK3). Es una cadena de 406 aminoácidos y se expresa casi exclusivamente en el corazón y músculo esquelético.

• Piruvato deshidrogenasa cinasa 4 (PDK4). Es una cadena de 411 aminoácidos y se expresa en todos los tejidos con los niveles más altos en el corazón y músculo esquelético.

Regulación

La piruvato deshidrogenasa cinasa es estimulada por el ATP, NADH y acetil-CoA. En cambio es inhibida por el ADP, NAD+, CoA-SH y piruvato.

La PDK también es inhibida por el ácido dicloroacético que ha sido elegido como tratamiento para ciertas enfermedades metabólicas y está bajo investigación como tratamiento para el cáncer.

Enlaces externos

• NiceZyme (en inglés).

• Dominio histidina cinasa (en inglés).

• Datos: Q6321025