Timidilato sintasa

Timidilato sintasa
	; Representación en cintas de la timidilato sintasa humana. En el sitio activo puede observarse el dUMP (en naranja) y el inhibidor Raltitrexed (en verde) análogo al N5,N10-metilenotetrahidrofolato.; Fuente: PDB
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB Lista de códigos PDB 3GH0 Estructuras enzimáticas RCSB PDB, PDBe, PDBsum
Identificadores
Nomenclatura	Otros nombres 5,10-metilenotetrahidrofolato:dUMP C-metiltransferasa
Símbolo	TS; HST422; MGC88736; TMS (HGNC: 12441)
Identificadores; externos	OMIM: 188350 ; EBI: TS; HST422; MGC88736; TMS TS; HST422; MGC88736; TMS; UniProt: TS; HST422; MGC88736; TMS&sort=score TS; HST422; MGC88736; TMS; Bases de datos de enzimas IntEnz: entrada en IntEnz; BRENDA: entrada en BRENDA; ExPASy: NiceZime view; KEGG: entrada en KEEG; PRIAM: perfil PRIAM; ExplorEnz: entrada en ExplorEnz; MetaCyc: vía metabólica
Número EC	2.1.1.45
Número CAS	9031-61-2
Locus	Cr. 18 p11.32
	Referencias: AmiGO / QuickGO
Estructura/Función proteica
Tamaño	312 (aminoácidos)
Peso molecular	35.716 (Da)
Datos enzimáticos
Actividad catalítica	Metiltransferasa
Información adicional
Tipo de célula
Localización subcelular	Citosol
Ruta(s)	Síntesis de nucleótidos, Ciclo del folato
Ortólogos
Humano	Ratón
P04818	n/a
4507751	n/a
[1] ;
[2]
	v; t; e;
	[editar datos en Wikidata]

La proteína timidilato sintasa (TS) (EC 2.1.1.45)^[1] es una enzima metiltransferasa homodimérica que cataliza la reacción de síntesis del timidilato (dTMP). Esta reacción es un paso fundamental en la formación de desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP), un metabolito necesario para la correcta síntesis y reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN).^[2]

En seres humanos, es el producto de la expresión del gen TYMS localizado en el brazo corto (p) del cromosoma 18.

Estructura

La enzima timidilato sintasa es una proteína de aproximadamente 35,5KDa de peso. Está formada por la asociación de dos cadenas polipeptídicas idénticas (es un homodímero). Posee dos sitios activos, en los cuales se produce la trasformación del reactivo en producto, y dos sitios de unión a su cofactor, el N⁵,N¹⁰-metilenotetrahidrofolato.

Estructura primaria

En humanos, la traducción del gen TYMS genera cada una de las cadenas polipeptídicas que contienen 313 residuos inicialmente.^[3]

Residuos	Secuencia
1-50	MP V A G S E LPR RPLPPAAQER DAEPRPPHGE LQYLGQIQHI LRCGVRKDDR
51-100	TGTGTLSVFG MQARYSLRDE FPLLTTKRVF WKGVLEELLW FIKGSTNAKE
101-150	LSSKGVKIWD ANGSRDFLDS LGFSTREEGD LGPVYGFQWR HFGAEYRDME
151-200	SDYSGQGVDQ LQRVIDTIKT NPDDRRIIMC AWNPRDLPLM ALPPCHALCQ
201-250	FYVVNSELSC QLYQRSGDMG LGVPFNIASY ALLTYMIAHI TGLKPGDFIH
251-299	TLGDAHIYLN HIEPLKIQLQ REPRPFPKLR ILRKVEKIDD FKAEDFQIEG
300-313	YNPHPTIKME MAV

En el proceso de maduración la Met¹ es escindida produciéndose una cadena madura de 312 residuos con un residuo de Pro² en el extremo aminoterminal.^[4]

La Ser¹¹⁴ es fosforilada a fosfoserina.^[4]

La Cys¹⁹⁵ se encuentra en el sitio activo y es esencial para la función de la enzima.^[4] El 5-fluorodesoxiuridilato inhibe la enzima uniéndose a este residuo.^[5]

Estructuras secundaria

Cada una de las cadenas polipeptídicas, también llamadas subunidades proteicas, adopta en el espacio patrones de plegamiento regionales que deben ser necesariamente conservados para el mantenimiento de la función enzimática de la proteína. En su estado nativo, que implica la conformación tridimensional donde la energía y tensión interna es mínima, la proteína posee 12 hélices α, 8 cadenas β y 4 giros.^[4]

hélices α cadenas β giros

Cada subunidad está constituida por un solo dominio proteico, cuya disposición puede ser clasificada como α+β (las secciones con α hélices y hojas β se encuentran separadas entre sí, formando dos regiones bien definidas).^[2]

Estructura terciaria

La proteína adopta una conformación espacial globular en la cual los aminoácidos con características polares se encuentran dispuestos mayormente en la superficie proteica, esto aumenta su solubilidad en el solvente acuoso intracelular e impide su precipitación.

Reacción catalizada

La enzima timidilato sintasa cataliza la reacción de transferencia de un grupo metilo desde el N⁵,N¹⁰-metilenotetrahidrofolato al desoxiuridilato (dUMP). Como producto de esta reacción se obtiene timidilato (dTMP) y 7,8-dihidrofolato, el cual se libera de la enzima y se recicla, por medio del ciclo del folato, nuevamente a N⁵,N¹⁰-metilenotetrahidrofolato.^[2]

La reacción catalizada por la enzima timidilato sintasa es termodinámicamente favorable (ΔG<0) en condiciones fisiológicas y por ello no requiere el acoplamiento con otra reacción exergónica (como por ejemplo la hidrólisis de ATP) para ocurrir expontáneamente. Esto es ignorado en ciertas fuentes bibliográficas y por ello la enzima es llamada ocasionalmente, en forma errónea, "timidilato sintetasa".

Mecanismo de reacción

La transferencia del grupo metilo desde el N⁵,N¹⁰-metilenotetrahidrofolato al desoxiuridilato (dUMP) ocurre mediante un mecanismo en el cual intervienen numerosas reorganizaciones electrónicas. La Cys¹⁹⁵ de la enzima posee una importancia fundamental en el mecanismo, debido a que la adición de su grupo sulfuro en el C⁵ del dUMP aumenta la reactividad del sustrato favoreciendo el avance de la reacción hacia la formación de productos.

Mecanismo de la reacción catalizada por la enzima timidilato sintasa. Nótese que, como en todas las reacciones catalizadas (en este caso por una enzima), el estado final del catalizador es igual al inicial, y por ello, el ciclo se repite nuevamente luego de formarse los productos, siempre y cuando, existan sustratos disponibles y estos difundan hacia el sitio activo de la enzima.

Inhibidores

5-fluorodesoxiuridilato. Antimetabolito derivado del 5-fluorouracilo; compite con el dUMP por el sitio activo de la enzima TS, al cual se une en forma irreversible.

Los inhibidores de la timidilato sintasa intervienen en el mecanismo de la reacción estabilizando alguna de las etapas, impidiendo de este modo la formación de productos. Estos compuestos son análogos al dUMP o al ácido fólico.

La inhibición de la enzima TS es utilizada como método para el tratamiento del cáncer, debido a que reduce la cantidad disponible de desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP) en el núcleo celular, aumentando de este modo la cantidad de aberraciones genéticas durante la replicación. Las células transformadas (cancerígenas) poseen un alto índice de replicación y por ello son especialmente sensibles a este tipo de inhibición.

5-fluorouracilo

El 5-fluorouracilo, un importante agente quimioterapéutico, es convertido en la célula en 5-fluorodesoxiuridilato, un compuesto con analogía estructural al dUMP que al unirse a la enzima la inactiva.^[2]

Raltitrexed

El Raltitrexed es un inhibidor análogo estructuralmente al ácido fólico que inhibe a la enzima al unirse a su sitio activo.

Otros inhibidores

Referencias

↑ «Entrez Gene: TYMS thymidylate synthetase».
↑ ^a ^b ^c ^d David L. Nelson, Michael M. Cox (2009). «Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas.». Lehninger - Principios de Bioquímica (5ª edición edición). Omega. pp. 419-426. ISBN 978-84-282-1486-5.
↑ thymidylate synthase (Homo sapiens) National Center for Biotechnology Information.
↑ ^a ^b ^c ^d Thymidylate synthase (Human) UniProt.
↑ THYMIDYLATE SYNTHETASE; TYMS Online Mendelian Inheritance in Man.
↑ Pemetrexed disodium. KEGG DRUG
↑ Tegafur. KEGG DRUG
↑ Carmofur. KEGG DRUG
↑ Capecitabine. KEGG DRUG
↑ Doxifluridine. KEGG DRUG
↑ Floxuridine. KEGG DRUG
↑ Metesind glucuronate. KEGG DRUG

Enlaces externos

Metabolic pathways. Completo diagrama de las rutas metabólicas confeccionado por la "Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KGG)".

Datos: Q22676802

[1] «Entrez Gene: TYMS thymidylate synthetase».

[Lehnimger-2] David L. Nelson, Michael M. Cox (2009). «Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas.». Lehninger - Principios de Bioquímica (5ª edición edición). Omega. pp. 419-426. ISBN 978-84-282-1486-5.

[3] thymidylate synthase (Homo sapiens) National Center for Biotechnology Information.

[UniProt-4] Thymidylate synthase (Human) UniProt.

[5] THYMIDYLATE SYNTHETASE; TYMS Online Mendelian Inheritance in Man.

[6] Pemetrexed disodium. KEGG DRUG

[7] Tegafur. KEGG DRUG

[8] Carmofur. KEGG DRUG

[9] Capecitabine. KEGG DRUG

[10] Doxifluridine. KEGG DRUG

[11] Floxuridine. KEGG DRUG

[12] Metesind glucuronate. KEGG DRUG

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