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SMAD7

gen de la especie Homo sapiens
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SMAD7 (por su siglas en inglés Mothers Against Decantaplegic homolog, donde "Decapentaplegic" se refiere a una proteína descubierta en moscas que es homóloga a la proteína morfogénica ósea humana), es una proteína, uno de nueve miembros de la familia Smad, codificado, en los humanos, por el gen SMAD9.[1]​

Miembro de la familia
Smad tipo 6
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

 Lista de códigos PDB
2DJY , 2KXQ , 2LTV , 2LTW , 2LTX , 2LTY , 2LTZ
Identificadores
Símbolos SMAD7 (HGNC: 6773) ; CRCS3; MADH7; MADH8
Identificadores
externos
Locus Cr. 18 q21.1
Patrón de expresión de ARNm
ancho=250px
Más información
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
4092 17131
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
O15105 O35253
RefSeq
(ARNm)
NM_001190821 NM_001042660
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001177750 NP_001036125
Ubicación (UCSC)
Cr. 18:
48.92 – 48.95 Mb 		Cr. 18:
75.37 – 75.4 Mb
PubMed (Búsqueda)
[1]


[2]
[editar datos en Wikidata]

La Smad7 pertenece a la familia de proteínas SMAD implicadas como moduladores de la expresión de genes de múltiples vías de señalización celular.[2]​ Específicamente bloquea, en función de antagonista, al receptor de TGF-beta 1 (TGFβ1) así como el receptor de la activina, bloqueando el acceso de estos a la proteína SMAD2. Por su función antagonista, se considera al Smad7 como un Smad inhibitorio (por sus siglas en inglés, I-SMAD). Las funciones de Smad7 son amplificadas por la proteína SMURF2. Smad7 reside en el núcleo celular hasta que es traslocado al citoplasma por estimulación del TGF-β.[3]​

Nomenclatura

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El nombre Smad deriva de la contracción del nombre de dos proteínas, la primera inicialmente identificada en la Drosophila melanogaster (MAD o «Mothers against decantaplegic» y la expresión "mothers against" adicionada como un apunte de humor a la anécdota anglosajona que las madres usualmente forman organizaciones de protesta) y la segunda es una proteína del nemátodo Caenorhabditis elegans (SMA o "small body size", que corresponde a genes mutados que alteran el tamaño corporal). Combinando las dos siglas Sma + Mad se obtiene el de la proteína en cuestión: Smad, que es notoriamente homóloga a las anteriores.[4]​

Estructura

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Las proteínas Smad contienen dos dominios conservados entre sus miembros. El dominio de Homología Mad1 (MH1) ubicado en el extremo N-terminal de la proteína y el dominio de Homología Mad2 (MH2) en el extremo C-terminal. Los dos dominios de homología están separados por zonas reguladoras ricas en el aminoácido prolina, cuyo tamaño y proporción varían entre los diferentes miembros de la familia Smad. El dominio MH1 le confiere a la proteína actividad de localización hacia el núcleo, unión al ADN y unión a factores de transcripción, mientras que el dominio MH2 permite la unión de la proteína a su receptor y, aguas abajo en la vía de señalización actividad transcripcional.[5]​

Entre los dominios MH1 y MH2 existen motivos que le confieren a la proteína importantes puntos de regulación que incluyen sitios de fosforilación para la vías de la MAP cinasas (MAPK), la familia de cinasas reguladas por señales extracelulares (Erk), el Ca2+/calmodulina dependiente de cinasa II (CamKII) y la proteína quinasa C (PKC).[6]​[7]​[8]​ Las R-Smad y el Smad4 contienen MH1, más no Smad7.[4]​

Otra característica de la Smad7 es la presencia de motivos ricos en residuos prolina-tirosina (PY) que habilitan la interacción con los dominios WW de la ligasa de ubiquitinas E3 conocida como Smurf2.[4]​

Función

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SMAD7 inhibe la Vía de señalización del TGF-beta al impedir la formación de complejos Smad2/Smad4 qué inician la vía el TGF-β. Una vez unido al receptor de TGF-beta 1, bloquea la asociación, fosforilación y activación de Smad2.[9]​ Por otro lado, al hacer interacción con el receptor de la activina 1 y de la proteína morfogénica ósea (BMP), participa también en la retroalimentación negativa de estas vías.[10]​[11]​

Al unirse al receptor TGF-β, Smad7 hace interacción con regiones discretas «Pellino-1» por medio de regiones específicas de los dominios MH2 de Smad7. Esta interacción bloquea la formación del complejo de señalización IL-1R/TLR madiada por IRAK1 por lo que abroga la actividad del NF-κB, el cual posteriormente causa una reducida expresión de genes pro-inflamatorios.[12]​

Smad7 es también activado por otros estímulos, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α). Por motivo de ello, Smad7 proporciona una encrucijada molecular entre la señalización del TGF-β y otras vías de señalización celular.[13]​

Importancia clínica

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Cáncer

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Una mutación localizada en el gen SMAD7 es causa de susceptibilidad al cáncer colorrectal tipo 3.[1]​ Trastornos a nivel de Smad7 y la supresión de la señalización TGF-β son vistas en casos de cáncer colorrectal.[14]​ Estudios de casos y controles y meta-análisis en poblaciones asiáticas y europeas también han puesto en evidencia que esta mutación está asociada con riesgos elevados de cáncer colorrectal.[15]​

El TGF-β es un importante factor de crecimiento en casos de cáncer pancreático. En su control de la vía del TGF-β, se cree que el Smad7 tiene relación causal con esa enfermedad. Algunas investigaciones han podido demostrar una sobre-expresión de Smad7 en células pancreáticas pero, ha habido estudios recientes que muestran lo contrario, una baja expresión de Smad7 en células pancreáticas malignas.[16]​[17]​[18]​ Es por ello que el papel de Smad7 en el desarrollo de cáncer pancreático permanece todavía como un tema polémico.[19]​

La sobre-expresión o la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede promover la aparición de procesos tumorales.[20]​[21]​ La expresión de MMP-9 inducido por EGF realza la invasión tumoral a tejidos y la metástasis en algunas clases de células malignas como las del cáncer de mama y del cáncer de ovario.[22]​[23]​ Smad7 ejerce un efecto inhibitorio en EGF señalización pathway. Por lo tanto pueda jugar una función en prevención de metástasis de cáncer.[24]​

Uso en Farmacología

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La vía de señalización de SMAD7 ha sido estudiada en fase 2 de investigación por los laboratorios Celgene. El fármaco GED-0301 hace asociación con la vía de SMAD7. Este medicamento fue estudiado en pacientes con enfermedad de Crohn.[25]​

Interacciones

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La proteína Smad7 ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

Referencias

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  1. ↑ a b «Entrez Gene: SMAD6 SMAD family member 6». 
  2. ↑ Wrana, J. L.; Attisano, L. (2000). «The Smad pathway». Cytokine Growth Factor Rev. 11 (1–2): 5-13. PMID 10708948. doi:10.1016/S1359-6101(99)00024-6. 
  3. ↑ Itóh, S.; Landström, M.; Hermansson, A.; Itoh, F.; Heldin, C. H.; Heldin, N. E.; ten Dijke, P. (octubre de 1998). «Transforming growth factor beta1 induces nuclear export of inhibitory Smad7». J. Biol. Chem. 273 (44): 29195-201. PMID 9786930. doi:10.1074/jbc.273.44.29195. 
  4. ↑ a b c Vanegas, Adriana Lucía; Vásquez, Gloria María (Octubre de 2011). «Smad y otros blancos terapéuticos en esclerodermia». Revista Colombiana de Reumatología 18 (4): 285-294. ISSN 0121-8123. Consultado el 25 de febrero de 2023. 
  5. ↑ Shi, Y.; Hata, A.; Lo, R. S.; Massagué, J.; Pavletich, N. P. (julio de 1997). «A structural basis for mutational inactivation of the tumour suppressor Smad4». Nature 388 (6637): 87-93. PMID 9214508. doi:10.1038/40431. 
  6. ↑ Kretzschmar, M.; Doody, J.; Massagué, J. (octubre de 1997). «Opposing BMP and EGF signalling pathways converge on the TGF-beta family mediator Smad1». Nature 389 (6651): 618-22. PMID 9335504. doi:10.1038/39348. 
  7. ↑ Wicks, S. J.; Lui, S.; Abdel-Wahab, N.; Mason, R. M.; Chantry, A. (noviembre de 2000). «Inactivation of smad-transforming growth factor beta signaling by Ca(2+)-calmodulin-dependent protein kinase II». Mol. Cell. Biol. 20 (21): 8103-11. PMC 86420. PMID 11027280. doi:10.1128/MCB.20.21.8103-8111.2000. 
  8. ↑ Yakymovych, I.; ten Dijke, P.; Heldin, C. H.; Souchelnytskyi, S. (marzo de 2001). «Regulation of Smad signaling by protein kinase C». FASEB J. 15 (3): 553-5. PMID 11259364. doi:10.1096/fj.00-0474fje. 
  9. ↑ a b Hayashi, H.; Abdollah, S.; Qiu, Y.; Cai, J.; Xu, Y. Y. (junio de 1997). «The MAD-related protein Smad7 associates with the TGFbeta receptor and functions as an antagonist of TGFbeta signaling». Cell 89 (7): 1165-73. PMID 9215638. doi:10.1016/S0092-8674(00)80303-7. 
  10. ↑ Ishisaki, A.; Yamato, K.; Hashimoto, S.; Nakao, A.; Tamaki, K.; Nonaka, K.; ten Dijke, P.; Sugino, H. et al. (mayo de 1999). «Differential inhibition of Smad6 and Smad7 on bone morphogenetic protein- and activin-mediated growth arrest and apoptosis in B cells». J. Biol. Chem. 274 (19): 13637-42. PMID 10224135. doi:10.1074/jbc.274.19.13637. 
  11. ↑ Nakao, A.; Afrakhte, M.; Morén, A.; Nakayama, T.; Christian, J. L.; Heuchel, R.; Itoh, S.; Kawabata, M. et al. (octubre de 1997). «Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-β signalling». Nature 389 (6651): 631-5. PMID 9335507. doi:10.1038/39369. 
  12. ↑ Lee, Y. S.; Kim, J. H.; Kim, S.T.; Kwon, J. Y.; Hong, S.; Kim, S. J.; Park, S. H. (marzo de 2010). «Smad7 and Smad6 bind to discrete regions of Pellino-1 via their MH2 domains to mediate TGF-beta1-induced negative regulation of IL-1R/TLR signaling». Biochem. Biophys. Res. Commun. 393 (4): 836-43. PMID 20171181. doi:10.1016/j.bbrc.2010.02.094. 
  13. ↑ Bitzer, M.; von Gersdorff, G.; Liang, D.; Dominguez-Rosales, A.; Beg, A. A.; Rojkind, M.; Böttinger, E. P. (enero de 2000). «A mechanism of suppression of TGF-beta/SMAD signaling by NF-kappa B/RelA». Genes Dev. 14 (2): 187-97. PMC 316349. PMID 10652273. doi:10.1101/gad.14.2.187 (inactivo 2015-01-01). 
  14. ↑ Halder, S. K.; Rachakonda, G.; Deane, N.G.; Datta, P. K. (septiembre de 2008). «Smad7 induces hepatic metastasis in colorectal cancer». Br. J. Cancer 99 (6): 957-65. PMC 2538763. PMID 18781153. doi:10.1038/sj.bjc.6604562. 
  15. ↑ Song, Q.; Zhu, B.; Hu, W.; Cheng, L.; Gong, H.; Xu, B.; Zheng, X.; Zou, L. et al. (2012). «A common SMAD7 variant is associated with risk of colorectal cancer: evidence from a case-control study and a meta-analysis». En Peterlongo, Paolo, ed. PLoS ONE 7 (3): e33318. PMC 3310071. PMID 22457752. doi:10.1371/journal.pone.0033318. 
  16. ↑ Kleeff, J.; Ishiwata, T.; Maruyama, H.; Friess, H.; Truong, P.; Büchler, M. W.; Falb, D.; Korc, M. (septiembre de 1999). «The TGF-beta signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer». Oncogene 18 (39): 5363-72. PMID 10498890. doi:10.1038/sj.onc.1202909. 
  17. ↑ Guo, J.; Kleeff, J.; Zhao, Y.; Li, J.; Giese, T.; Esposito, I.; Büchler, M. W.; Korc, M. et al. (mayo de 2006). «Yes-associated protein (YAP65) in relation to Smad7 expression in human pancreatic ductal adenocarcinoma». Int. J. Mol. Med. 17 (5): 761-7. PMID 16596258. doi:10.3892/ijmm.17.5.761. 
  18. ↑ Arnold, N.B.; Ketterer, K.; Kleeff, J.; Friess, H.; Büchler, M. W.; Korc, M. (mayo de 2004). «Thioredoxin is downstream of Smad7 in a pathway that promotes growth and suppresses cisplatin-induced apoptosis in pancreatic cancer». Cancer Res. 64 (10): 3599-606. PMID 15150118. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-2999. 
  19. ↑ Singh, P.; Wig, J. D.; Srinivasan, R. (2011). «The Smad family and its role in pancreatic cancer». Indian J Cancer 48 (3): 351-60. PMID 21921337. doi:10.4103/0019-509X.84939. 
  20. ↑ Salomon, D. S.; Brandt, R.; Ciardiello, F.; Normanno, N. (julio de 1995). «Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies». Crit. Rev. Oncol. Hematol. 19 (3): 183-232. PMID 7612182. doi:10.1016/1040-8428(94)00144-I. 
  21. ↑ Burgess, A. W.; Cho, H.S.; Eigenbrot, C.; Ferguson, K. M.; Garrett, T. P.; Leahy, D. J.; Lemmon, M. A.; Sliwkowski, M. X. et al. (septiembre de 2003). «An open-and-shut case? Recent insights into the activation of EGF/ErbB receptors». Mol. Cell 12 (3): 541-52. PMID 14527402. doi:10.1016/S1097-2765(03)00350-2. 
  22. ↑ Kim, S.; Choi, J. H.; Lim, H. I.; Lee, S. K.; Kim, W. W.; Cho, S.; Kim, J. S.; Kim, J. H. et al. (junio de 2009). «EGF-induced MMP-9 expression is mediated by the JAK3/ERK pathway, but not by the JAK3/STAT-3 pathway in a SKBR3 breast cancer cell line». Cell. Signal. 21 (6): 892-8. PMID 19385051. doi:10.1016/j.cellsig.2009.01.034. 
  23. ↑ Ellerbroek, S. M.; Hudson, L. G.; Stack, M. S. (octubre de 1998). «Proteinase requirements of epidermal growth factor-induced ovarian cancer cell invasion». Int. J. Cancer 78 (3): 331-7. PMID 9766568. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(19981029)78:3<331::AID-IJC13>3.0.CO;2-9. 
  24. ↑ Kim, S.; Han, J.; Lee, S.K.; Koo, M.; Cho, D. H.; Bae, S. Y.; Choi, M. Y.; Kim, J. S. et al. (enero de 2012). «Smad7 acts as a negative regulator of the epidermal growth factor (EGF) signaling pathway in breast cancer cells». Cancer Lett. 314 (2): 147-54. PMID 22033246. doi:10.1016/j.canlet.2011.09.024. 
  25. ↑ «Phase II Data for Celgene's Investigational Oral GED-0301 for Patients with Active Crohn's Disease Published in New England Journal of Medicine». Celgene. Celgene Corporation. Consultado el 20 de abril de 2015. 
  26. ↑ Edlund, S.; Lee, S. Y.; Grimsby, S.; Zhang, S.; Aspenström, P.; Heldin, C. H.; Landström, M. (febrero de 2005). «Interaction between Smad7 and beta-catenin: importance for transforming growth factor beta-induced apoptosis». Mol. Cell. Biol. 25 (4): 1475-88. PMC 548008. PMID 15684397. doi:10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. 
  27. ↑ Grönroos, E.; Hellman, U.; Heldin, C. H.; Ericsson, J. (septiembre de 2002). «Control of Smad7 stability by competition between acetylation and ubiquitination». Mol. Cell 10 (3): 483-93. PMID 12408818. doi:10.1016/S1097-2765(02)00639-1. 
  28. ↑ Edlund, S.; Bu, S.; Schuster, N.; Aspenström, P.; Heuchel, R.; Heldin, N. E.; ten Dijke, P.; Heldin, C. H. et al. (febrero de 2003). «Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta)-induced apoptosis of prostate cancer cells involves Smad7-dependent activation of p38 by TGF-beta-activated kinase 1 and mitogen-activated protein kinase kinase 3». Mol. Biol. Cell 14 (2): 529-44. PMC 149990. PMID 12589052. doi:10.1091/mbc.02-03-0037. 
  29. ↑ Yanagisawa, M.; Nakashima, K.; Takeda, K.; Ochiai, W.; Takizawa, T.; Ueno, M.; Takizawa, M.; Shibuya, H. et al. (diciembre de 2001). «Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7». Genes Cells 6 (12): 1091-9. PMID 11737269. doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00483.x. 
  30. ↑ Imoto, S.; Sugiyama, K.; Muromoto, R.; Sato, N.; Yamamoto, T.; Matsuda, T. (septiembre de 2003). «Regulation of transforming growth factor-beta signaling by protein inhibitor of activated STAT, PIASy through Smad3». J. Biol. Chem. 278 (36): 34253-8. PMID 12815042. doi:10.1074/jbc.M304961200. 
  31. ↑ a b Koinuma, D.; Shinozaki, M.; Komuro, A.; Goto, K.; Saitoh, M.; Hanyu, A.; Ebina, M.; Nukiwa, T. et al. (diciembre de 2003). «Arkadia amplifies TGF-beta superfamily signalling through degradation of Smad7». EMBO J. 22 (24): 6458-70. PMC 291827. PMID 14657019. doi:10.1093/emboj/cdg632. 
  32. ↑ a b c Datta, P. K.; Moses, H. L. (mayo de 2000). «STRAP and Smad7 synergize in the inhibition of transforming growth factor beta signaling». Mol. Cell. Biol. 20 (9): 3157-67. PMC 85610. PMID 10757800. doi:10.1128/MCB.20.9.3157-3167.2000. 
  33. ↑ Lebrun, J. J.; Takabe, K.; Chen, Y.; Vale, W. (enero de 1999). «Roles of pathway-specific and inhibitory Smads in activin receptor signaling». Mol. Endocrinol. 13 (1): 15-23. PMID 9892009. doi:10.1210/mend.13.1.0218. 
  34. ↑ Topper, J. N.; Cai, J.; Qiu, Y.; Anderson, K. R.; Xu, Y. Y.; Deeds, J. D.; Feeley, R.; Gimeno, C. J. et al. (agosto de 1997). «Vascular MADs: two novel MAD-related genes selectively inducible by flow in human vascular endothelium». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (17): 9314-9. PMC 23174. PMID 9256479. doi:10.1073/pnas.94.17.9314. 
  35. ↑ a b Asano, Y.; Ihn, H.; Yamane, K.; Kubo, M.; Tamaki, K. (enero de 2004). «Impaired Smad7-Smurf-mediated negative regulation of TGF-beta signaling in scleroderma fibroblasts». J. Clin. Invest. 113 (2): 253-64. PMC 310747. PMID 14722617. doi:10.1172/JCI16269. 
  36. ↑ a b Kavsak, P.; Rasmussen, R. K.; Causing, C. G.; Bonni, S.; Zhu, H.; Thomsen, G. H.; Wrana, J. L. (diciembre de 2000). «Smad7 binds to Smurf2 to form an E3 ubiquitin ligase that targets the TGF beta receptor for degradation». Mol. Cell 6 (6): 1365-75. PMID 11163210. doi:10.1016/S1097-2765(00)00134-9. 
  37. ↑ Lee, Y. S.; Han, J. M.; Son, S. H.; Choi, J. W.; Jeon, E. J.; Bae, S. C.; Park, Y. I.; Kim, S. (julio de 2008). «AIMP1/p43 downregulates TGF-beta signaling via stabilization of smurf2». Biochem. Biophys. Res. Commun. 371 (3): 395-400. PMID 18448069. doi:10.1016/j.bbrc.2008.04.099. 
  38. ↑ Mochizuki, T.; Miyazaki, H.; Hara, T.; Furuya, T.; Imamura, T.; Watabe, T.; Miyazono, K. (julio de 2004). «Roles for the MH2 domain of Smad7 in the specific inhibition of transforming growth factor-beta superfamily signaling». J. Biol. Chem. 279 (30): 31568-74. PMID 15148321. doi:10.1074/jbc.M313977200. 
  39. ↑ Ferrigno, O.; Lallemand, F.; Verrecchia, F.; L'Hoste, S.; Camonis, J.; Atfi, A.; Mauviel, A. (julio de 2002). «Yes-associated protein (YAP65) interacts with Smad7 and potentiates its inhibitory activity against TGF-beta/Smad signaling». Oncogene 21 (32): 4879-84. PMID 12118366. doi:10.1038/sj.onc.1205623. 
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