Proteina AGO2
La proteína Argonauta 2 (AGO2) está codificada por el gen AGO2 y forma parte de la familia de proteínas Argonauta (en inglés Argonaute). Tiene un papel catalítico fundamental en el silenciamiento del ARN. El gen se encuentra en el cromosoma 8 en una hebra inversa (cadena complementaria / cadena antisentido) y su nombre del ensamblaje es GRCh38.[1]
| AGO2 | ||||
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 Estructura 3D de la proteína AGO 2 | ||||
| Estructuras disponibles | ||||
| PDB | Buscar ortólogos: | |||
| Identificadores | ||||
| Nomenclatura |
Otros nombres Protein argonaute-2
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| Identificadores externos | ||||
| Locus | Cr. 8 [1] | |||
| Estructura/Función proteica | ||||
| Tamaño | 859 (aminoácidos) | |||
| Peso molecular | 97.208 (Da) | |||
| Dominio proteico | Dominios 1 2 3 | |||
| Información adicional | ||||
| Localización subcelular | cuerpo p | |||
| Ortólogos | ||||
| Especies |
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| UniProt |
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| Ubicación (UCSC) |
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Localización subcelular
editarLas proteínas AGO2 se encuentran principalmente en el núcleo y en el citoplasma celular, concretamente en los cuerpos P.[2] Los cuerpos procesadores son estructuras que se forman por separación de fases en el citoplasma de las células eucariotas. Estas estructuras están compuestas por diversas enzimas que interaccionan con el ARNm, desempeñando roles fundamentales en la degradación general del ARNm y en el silenciamiento de ARNm inducido por microARN (miARN).[3]
Inicialmente, se propuso que los cuerpos P eran los sitios de degradación del ARNm dentro de la célula que se encargaban de la digestión de aquellos ARNm destinados a ser destruidos. Sin embargo, investigaciones posteriores han cuestionado esta idea, sugiriendo que los cuerpos P también sirven como almacenes para el ARNm, manteniéndolo disponible hasta que se necesita para la traducción. De esta forma, los ARNm que no se traducen se acumulan en estas estructuras, que actúan como centros de almacenamiento y regulación. Además, si en algún momento se necesita activar estos ARNm, deben ser transportados de vuelta al núcleo de la célula. Este proceso de translocación requiere la acción de proteínas específicas, como IMP8, que ayudan a mover los ARNm desde el citoplasma al núcleo.[4]
Estructura y funciones asociadas
editarLa proteína AGO2 presenta una estructura molecular bilobulada con una hendidura central que es capaz de unirla al RNA diana y al RNA guía.[5]En humanos, está formada por una secuencia de 859 aminoácidos.[6]Es idéntica al 100% a la misma proteína en chimpancés, además de tener similitudes secuenciales con las proteínas AGO2 halladas en bovinos, conejos y caballos.[1]
La estructura cristalina (con resolución de 2,3 Å) de la proteína AGO2 en el ser humano (células eucariotas) es parecida a la que se encuentra en las células procariotas. No obstante, varían en las posiciones relativas de estructuras de dominio central bien conservadas, además de en los lazos/bucles y estructuras secundarias adicionales que podrían participar en el reconocimiento del ARN diana, la unión específica y la captación de factores proteicos vinculados a AGO2.[5]
Para llevar a cabo el reconocimiento del ARN, AGO2 no parece depender en gran medida de los enlaces de hidrógeno directos que se forman con los grupos hidroxilo en la posición 2' de la guía. Esto sugiere que el mecanismo de interacción de AGO2 con el ARN es más complejo y puede involucrar otras interacciones o características estructurales que no se limitan a esos enlaces específicos.[5]
Esta proteína posee un dominio llamado PIWI, que es fundamental en el proceso de silenciamiento genético, ya que interactúa con los piRNA, que son clave en el control de la expresión génica. Se conoce que las proteínas asociadas a Argonauta suelen presentar regiones ricas en glicina-triptófano (GW). Los bolsillos de unión en tándem de triptófano en el dominio PIWI establecen una posible superficie de interacción para la captación de GW182 u otros cofactores con alto contenido de triptófano.[5]
El dominio PIWI es capaz de realizar la escisión del RNA actuando de forma similar a las ribonucleasas H. Estas últimas utilizan la secuencia Asp-Asp-Glu (DDE) para coordinar los iones metálicos (mayoritariamente magnesio y manganeso), mientras que la proteina AGO2 utiliza la secuencia Asp-Asp-His (DDH).[7]
Función
editarDentro de la familia de las proteínas argonautas, aún no está claro si las cuatro proteínas AGO de mamíferos (AGO1, AGO2, AGO3, AGO4) son realmente utilizadas para la actividad del miRNA. Tras generar ratones con deficiencias de AGO1, AGO3 y AGO4, se comprueba que su insuficiencia no limita la biogénesis, homeostasis o función del miRNA, por lo que se determina que es la proteína AGO 2 la que realiza esta tarea.
La proteína AGO 2 capta pequeños ARN de interferencia, denominados en inglés siRNA (small interfering RNAs), y miRNA. Estos actúan como moléculas guía de la proteína hasta llegar a la secuencia de bases complementaria en los segmentos de mRNA (mensajero), con el fin de inhibir el clivaje o la translación de genes. [8]
Al darse la unión entre los miRNAs y siRNAs y las proteínas AGO2, se forma el núcleo del complejo silenciador inducido por ARN (RISC) utilizado como regulador de la expresión génica de sus ARNs diana de manera posttranscripcional. La proteína AGO2 en específico es la que lleva a cabo la escisión del mRNA cuando hay una alta complementariedad con el siRNA, y por consecuente, su degradación. También intervene bloqueando la traducción del mRNA si hay poca complementariedad con el miRNA. Por este motivo, la actuación de la proteína AGO2 como endonucleasa es esencial para la regulación de genes, la defensa contra virus y otros procesos biológicos esenciales.[9]
A las proteínas argonautas se las somete a una regulación intensiva por medio de diversas rectificaciones post-traslacionales, las cuales pueden influir en su estabilidad, silenciando la eficacia y especificidad para la regulación génica específica.
Participación en patologías
editarSíndrome Lessel-Kreienkamp (LESKRES)
editarMutaciones en el gen AGO2 (codificador de la proteína AGO2) producen el Síndrome Lessel-Kreienkamp (LESKRES), un trastorno autosómico dominante del desarrollo neurológico. Las personas que sufren de LESKRES se singularizan por tener retraso global del desarrollo (también discapacidad intelectual), del habla y del lenguaje manifiesto desde la infancia temprana.[10]Solo había 85 casos de pacientes diagnosticados de LESKRES en todo el mundo el 2022. Por este motivo es desconocido para la mayoría de la población este síndrome y no existe un tratamiento especializado.[11]
Insuficiencia cardíaca
editarSe observó que AGO2 estaba localizado en el citoplasma y el núcleo de los cardiomiocitos, y su cantidad aumentaba en corazones con insuficiencia cardíaca en humanos y modelos animales. Se observó que el uso de un virus modificado para aumentar la expresión de AGO2 en el núcleo causaba la disfunción cardíaca en ratones con coartación aórtica. La sobreexpresión del gen ANKRD1, activado por AGO2, en el núcleo provoca cambios patológicos en la remodelación cardíaca y activa la expresión del gen MYH7, mientras que ANKRD1 en el citoplasma parece tener un efecto protector. Para aplicación clínica, se identificaron dos compuestos (ivermectina y ANPep) que impiden que ANKRD1 ingrese al núcleo, mejorando la función cardíaca en un modelo de insuficiencia cardíaca inducida por TAC. [12]
Síndrome CHARGE
editarEl síndrome CHARGE es una afección vinculada a determinados problemas del desarrollo. Esto ocurre debido a modificaciones en un gen conocido como CHD7, que contribuye a regular la disposición de las instrucciones en nuestras células. Además, otros genes pueden participar. Uno de ellos es el FAM172A, que contribuye a que la proteína AGO2 opere adecuadamente en el núcleo celular. FAM172A facilita la entrada de AGO2 al núcleo, y esto es crucial ya que AGO2 posee funciones particulares que pueden ser beneficiosas en el organismo. Esta función de FAM172A se basa principalmente en su señal de localización nuclear bipartita tradicional y la vía canónica relacionada con importina-α/β. [13]
Referencias
editar- ↑ a b «AGO2_HUMAN». www.uniprot.org. Consultado el 28 de octubre de 2024.
- ↑ «Subcellular Location». Consultado el 4 de noviembre de 2024.
- ↑ «The human protein atlas: AGO2». Https://www.proteinatlas.org/. Consultado el 4 de noviembre de 2024.
- ↑ «P-bodies»
|url=incorrecta con autorreferencia (ayuda). Consultado el 4 de noviembre de 2024. - ↑ a b c d Nicole T Schirle; Ian J MacRae (2012 Apr 26). «The Crystal Structure of Human Argonaute2». Science 336 (6084). NCBI. pp. 1037-1040. Consultado el 28 de octubre de 2024.
- ↑ «Protein argonaute-2». Https://alphafold.ebi.ac.uk/. Consultado el Consultado el 29 de octubre.
- ↑ «HUMAN AGO2». 3 de noviembre de 2024. p. https://www.uniprot.org/.
- ↑ «Anticuerpo monoclonal Anti-AGO2 humana». www.wakolatinamerica.com. Consultado el 5 de noviembre de 2024.
- ↑ Iwakawa, Hiro-oki; Tomari, Yukihide (6 de enero de 2022). «Life of RISC: Formation, action, and degradation of RNA-induced silencing complex». Molecular Cell 82 (1): 30-43. ISSN 1097-2765. doi:10.1016/j.molcel.2021.11.026. Consultado el 5 de noviembre de 2024.
- ↑ «Entry - #619149 - LESSEL-KREIENKAMP SYNDROME; LESKRES - OMIM». www.omim.org. Consultado el 29 de octubre de 2024.
- ↑ «Help us cure Argonaute syndromes · AGO». argonautes.ngo (en inglés). Consultado el 3 de noviembre de 2024.
- ↑ Xie, Rong; Yuan, Shuai; Hu, Guo; Zhan, Jiabing; Jin, Kunying; Tang, Yuyan; Fan, Jiahui; Zhao, Yanru et al. (2024-05). «Nuclear AGO2 promotes myocardial remodeling by activating ANKRD1 transcription in failing hearts». Molecular Therapy (en inglés) 32 (5): 1578-1594. doi:10.1016/j.ymthe.2024.03.018. Consultado el 2 de noviembre de 2024.
- ↑ Sallis, Sephora; Bérubé-Simard, Félix-Antoine; Grondin, Benoit; Leduc, Elizabeth; Azouz, Fatiha; Bélanger, Catherine; Pilon, Nicolas (2023-08). «The CHARGE syndrome-associated protein FAM172A controls AGO2 nuclear import». Life Science Alliance 6 (8): e202302133. ISSN 2575-1077. PMID 37221016. doi:10.26508/lsa.202302133. Consultado el 4 de noviembre de 2024.