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Aleatorización mendeliana

En epidemiología, la aleatorización mendeliana es un método que usa la variación medida en genes con función conocida, para examinar el efecto causal que un factor de riesgo modificable tiene sobre una enfermedad, en estudios observacionales. El diseño fue propuesto por primera vez en 1986[1]​ y luego descripto por Gray y Wheatley[2]​ como un método para obtener estimaciones no sesgadas de los efectos de una supuesta variable causal sin recurrir a la tradicional prueba controlada aleatorizada. Estos autores también acuñaron la locución aleatorización mendeliana. El diseño controla fuertemente la falacia Cum hoc ergo propter hoc y los factores de confusión, que a menudo obstaculizan o inducen a error a los estudios epidemiológicos.[3]​

Motivación

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Un objetivo importante de la epidemiología observacional es identificar causas modificables de enfermedades concernientes a la salud pública. Para tener evidencia firme de que una intervención proyectada tendrá el efecto beneficioso deseado en la salud pública, la asociación observada entre el factor de riesgo y la enfermedad debe implicar que el factor de riesgo agrava o causa la enfermedad.

Los éxitos bien conocidos incluyen los vínculos causales identificados entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón, y entre la presión arterial y el infarto cerebral. Sin embargo, también ha habido fracasos notables cuando algunos factores identificados como de riesgo fueron luego demostrados como no causales en pruebas controladas aleatorizadas. Por ejemplo, se pensaba antes que la terapia de sustitución hormonal prevendría las enfermedades cardiovasculares, pero se sabe ahora que no ofrece tal beneficio y que podría empeorar la salud.[4]​

Los falsos hallazgos en epidemiología observacional son muy probablemente causados por factores de confusión sociales, conductuales, o fisiológicos, que son especialmente difíciles de medir con exactitud y difíciles de controlar. Además, muchos hallazgos epidemiológicos no se pueden reproducir en pruebas clínicas por razones éticas.

Método de aleatorización

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“La genética está en verdad en una situación privilegiada en cuanto la Providencia ha protegido al genetista de muchas de las dificultades de una comparación controlada confiable. Los distintos genotipos que pueden ser producidos por un mismo apareamiento han sido bellamente aleatorizados por el proceso meiótico. Es casi imposible un control más perfecto de las condiciones, que el de diferentes genotipos apareciendo en la misma camada.” — R.A. Fisher[5]​

La aleatorización mendeliana es un método que permite probar la existencia de, o en algunos casos evaluar, un efecto causal a partir de datos observacionales en presencia de factores de confusión. Usa los polimorfismos genéticos comunes con efectos bien conocidos sobre patrones de exposición (por ej., la propensión a beber alcohol) o efectos que imitan a los producidos por exposiciones modificables (por ej., colesterolemia aumentada[1]​). Es importante que el genotipo solo afecte el estado de la enfermedad indirectamente, por medio de su efecto en la exposición de interés.[6]​

Dado que los genotipos son asignados al azar cuando pasan de los progenitores a su descendencia durante la meiosis, si suponemos que la elección de una pareja no está asociada con el genotipo (panmixia), entonces la distribución de genotipos en la población debería ser independiente de los factores de confusión que típicamente arruinan las investigaciones epidemiológicas observacionales. A este respecto, la aleatorización medeliana puede ser vista como una prueba controlada “naturalmente” aleatorizada. Puesto que el instrumento es el polimorfismo, la aleatorización mendeliana depende de estudios previos de asociación genética (o de estudios de asociación del genoma completo) que hayan provisto genes como buenos candidatos para la respuesta a la exposición al factor de riesgo.

Análisis estadístico

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Desde el punto de vista de la estadística, la aleatorización mendeliana es una aplicación del método de variables instrumentales[7]​[8]​ con el genotipo actuando como instrumento para la exposición de interés. El método ha sido usado también en investigaciones en economía, estudiando los efectos de la obesidad sobre los ingresos, y otros resultados del mercado laboral.[9]​

La exactitud de la aleatorización mendeliana depende de varios supuestos: que no hay relación directa entre la variable instrumental y las variables dependientes, y que no hay relación directa entre la variable instrumental y cualquier posible factor de confusión. Además de ser engañado por los efectos directos del instrumento sobre la enfermedad, el analista puede ser engañado también por el desequilibrio de ligamiento con variantes directamente causales no medidas, la heterogeneidad genética (similares fenotipos determinados por distintos genotipos), la pleiotropía (a menudo detectada como correlación genética —proporción de la varianza compartida por dos rasgos fenotípicos—), o la estratificación de la población (diferencia sistemática en la frecuencia alélica entre subpoblaciones en una población).[10]​

Aplicaciones

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Los análisis de aleatorización mendeliana (MR) se pueden aplicar para sugerir oportunidades de reutilización de medicamentos ya autorizados.[11]​ En este sentido, el análisis de MR se centraría en genes susceptibles de ser utilizados como diana de fármacos ya aprobados o que se encuentran en la fase clínica de desarrollo. Esto podría servir como una estrategia eficiente y sólida para identificar nuevas oportunidades de reutilización de fármacos para prevenir las dificultades y mortalidad de muchísimas enfermedades, por ejemplo las causadas por la COVID-19. De hecho, ya se han puesto en marcha estudios para la reutilización de fármacos contra el SARS-CoV-2 basados en estos análisis de aleatorización medeliana que, centrándose en la identificación de eQTLs y pQTLs de genes sobre los que actúan medicamentos previos, proponen dianas altamente significativas implicadas en la hospitalización por la enfermedad.[12]​

Ejemplo

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Se desea evaluar el efecto de la ingesta de alcohol sobre la hipertensión arterial, en la población japonesa. Otros estudios han informado que los valores menores de presión arterial correspondían a bebedores moderados, pero podría deberse a que las personas que saben que tienen o pueden tener alta presión arterial hayan dejado de beber (cum hoc ergo propter hoc), o que los que beben alcohol con moderación sean también moderados en otros aspectos que influyen en la presión arterial (factor de confusión). Se sabe además que entre los japoneses, el polimorfismo del gen ALDH2 está relacionado con la ingesta de alcohol pero no con la hipertensión arterial: los individuos con el genotipo ALDH2 *2*2 no pueden eliminar acetaldehído de su organismo, por lo que tienden a abstenerse de beber alcohol, existiendo entonces tres grupos respecto al consumo de alcohol: el de genotipo ALDH2 *1*1 (tendencia a beber a discreción), el de genotipo ALDH2 *1*2 (tendencia a beber con moderación) y el de genotipo ALDH2 *2*2 (tendencia a no beber). Luego, dicho genotipo se puede usar como variable instrumental, y, en un estudio de aleatorización mendeliana, se halla una relación casi directa entre el consumo de alcohol (indicado por el genotipo) y la presión arterial.[13]​

Referencias

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  1. ↑ a b Katan, MB (Marzo de 1986). «Apolipoprotein E isoforms, serum cholesterol, and cancer». Lancet 1 (8479): 507-8. PMID 2869248. doi:10.1016/s0140-6736(86)92972-7. 
  2. ↑ Gray, R; Wheatley, K (1991). «How to avoid bias when comparing bone marrow transplantation with chemotherapy». Bone Marrow Transplantation. 7 Suppl 3: 9-12. PMID 1855097. 
  3. ↑ Smith GD (Septiembre de 2010). «Mendelian Randomization for Strengthening Causal Inference in Observational Studies: Application to Gene × Environment Interactions». Perspectives on Psychological Science 5 (5): 527-45. PMID 26162196. doi:10.1177/1745691610383505. 
  4. ↑ Rossouw, JE; Anderson, GL; Prentice, RL; LaCroix, AZ; Kooperberg, C; Stefanick, ML; Jackson, RD; Beresford, SA; Howard, BV; Johnson, KC; Kotchen, JM; Ockene, J (Julio de 2002). «Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial». JAMA 288 (3): 321-33. PMID 12117397. doi:10.1001/jama.288.3.321. 
  5. ↑ Fisher, R.A. (Abril de 2010). «Statistical methods in genetics 1951». International Journal of Epidemiology 39 (2): 329-335. PMID 20176585. doi:10.1093/ije/dyp379. 
  6. ↑ Holmes, Michael V.; Ala-Korpela, Mika; Smith, George Davey (Octubre de 2017). «Mendelian randomization in cardiometabolic disease: Challenges in evaluating causality». Nature Reviews Cardiology 14 (10): 577-590. ISSN 1759-5010. PMC 5600813. PMID 28569269. doi:10.1038/nrcardio.2017.78. 
  7. ↑ Thomas, DC; Conti, DV (Febrero de 2004). «Commentary: the concept of 'Mendelian Randomization'». International Journal of Epidemiology 33 (1): 21-5. PMID 15075141. doi:10.1093/ije/dyh048. 
  8. ↑ Didelez, V; Sheehan, N (Agosto de 2007). «Mendelian randomization as an instrumental variable approach to causal inference». Statistical Methods in Medical Research 16 (4): 309-30. PMID 17715159. doi:10.1177/0962280206077743. 
  9. ↑ Bockerman, P; Cawley, J; Viinikainen, J; Lehtimaki, T; Rovio, S; Seppala, I; Pehkonen, J; Raitakari, O (2019). «The effect of weight on labor market outcomes: An application of genetic instrumental variables». Health Economics 28 (1): 65-77. PMC 6585973. PMID 30240095. doi:10.1002/hec.3828. 
  10. ↑ Smith, GD; Ebrahim, S (Febrero de 2003). «'Mendelian randomization': can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease?». International Journal of Epidemiology 32 (1): 1-22. PMID 12689998. doi:10.1093/ije/dyg070. 
  11. ↑ Swerdlow, D. I. et al. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 379, 1214–1224 (2012).
  12. ↑ Gaziano, L., Giambartolomei, C., Pereira, A.C. et al. Actionable druggable genome-wide Mendelian randomization identifies repurposing opportunities for COVID-19. Nat Med 27, 668–676 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01310-z
  13. ↑ Lewis, Sarah J. (Febrero de 2010). «Mendelian Randomization as Applied to Coronary Heart Disease, Including Recent Advances Incorporating New Technology». Cardiovascular Genetics 3 (1): 109-117. doi:10.1161/CIRCGENETICS.109.880955. Consultado el 21 de enero de 2020. 

Bibliografía adicional

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Enlaces externos

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