ALDH2 (aldehído deshidrogenasa)
El gen ALDH2 Aldehído Deshidrogenasa 2 codifica la proteína del mismo nombre.
| Aldehído Deshidrogenasa | ||
|---|---|---|
 Estructura de la proteína ALDH2 | ||
| Identificadores | ||
| Símbolo | ALDH2 (HGNC: 404) | |
| Identificadores externos | ||
| Locus | Cr. 12 q24.12 | |
| Estructura/Función proteica | ||
| Tamaño | 1551 nucleótidos (aminoácidos) | |
| Peso molecular | 56381 Da (Da) | |
| Estructura | uniprot | |
| Tipo de proteína | Enzima (oxidoreductasa) | |
| Funciones | Cataliza la degradación de acetilaldeído. | |
| Dominio proteico | Péptido señal | |
| Datos enzimáticos | ||
| Actividad catalítica | oxidoreductasa | |
| Cofactor(es) | NAD,NADH | |
| KM | (0.2 +/- 0.02 uM) | |
| Datos biotecnológicos/médicos | ||
| Enfermedades |
!Sensibilidad aguda al alcohol Susceptibilidad a resaca | |
| Información adicional | ||
| Ruta(s) | Glucólisis, Gluconeogenesis | |
| Interacciones moleculares | NAD, NADH | |
La proteína Aldehído Deshidrogenasa 2 es una proteína de la familia de las aldehído deshidrogenasas, que abarca cerca de 12 proteínas, las cuales catalizan la oxidación de compuestos alifáticos y aldehídos aromáticos. Esta proteína es codificada por el gen ALDH2, también llamada ALDM,ALDHI y ALD-H2. Es la segunda enzima en la ruta metabólica de la degradación de etanol, y esta a su vez, forma parte del metabolismo del alcohol.[1] En particular, esta enzima es la responsable de eliminar aldehídos tóxicos catalizando su oxidación en productos no reactivos.[2] Esta clasificada como una enzima oxidoreductasa, con el EC Number 1.2.1.3, correspondiente a "que utiliza NAD o NADH como aceptor" y que "actúa sobre un aldehído o grupo oxo".[3]
Se han reportado dos isoformas de aldehído deshidrogenasa en el hígado: Citosólica y Mitocondrial. Se ha encontrado que casi todos los caucásicos tienen ambas isoenzimas, sin embargo, cerca del 50% de los asiáticos del este solo tienen la isoforma citosólica. Se ha reportado una sensibilidad aguda al alcohol más frecuente en individuos asiáticos en comparación con los individuos caucásicos y se cree que puede estar relacionado con la ausencia de la isoenzima mitocondrial.[4]
Función
editarEn condiciones normales, la enzima forma parte del ciclo de la glucólisis y la gluconeogénsis (ver ruta), catalizando la reacción de óxido reducción de un aldehído junto con un NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleótido) en un carboxilato y NADH.
- aldehído+ NAD+ + H2O = carboxilato + NADH.
De la misma manera, la enzima es responsable de la síntesis de acetato desde alcohol, formando parte de la ruta de degradación de etanol que a su vez, forma parte del metabolismo del alcohol.
Mutaciones
editarUna de las variantes de esta enzima es causada por un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen ALDH2.[5] Este polimorfismo es asociado a una mutación estructural generada por el intercambio del animoácido lisina por glutamato en la posición 487. Los alelos para las subunidades activas de ALDH2 reciben los nombres ALDH2*1 y ALDH2*2. Anteriormente se pensaba que solamente los individuos homocigotos para el alelo ALDH2*2 eran aquellos que no producían la enzima ALDH2. Sin embargo, se descubrió que es un gen dominante, esto quiere decir que ambos alelos (ALDH2*1 y ALDH2*2) se expresan de forma codominante: este polimorfismo es causante de una reducción fenotípica en la actividad catalítica tanto en homocigotos como en heterocigotos.[6][7]
Cabe señalar que la mutación mencionada anteriormente no es la única causa absoluta al polimorfismo del gen ALDH2*2. Existen otras mutaciones como el intercambio de una Glicina por una Alanina en el exon 12.[8]
Ortólogos
editarAl realizar un árbol filogenético de 56 secuencias de ALDH en humanos, hongos, animales, protozoarios y bacterias, se llegó a la conclusión de que la enzima actual es derivada de cuatro ancenstros comunes, previos a la divergencia de eubacterias y eucariontes, lo cual nos indica que se trata de un gen sumamente antiguo.[9] Como evidencia de esto, existen secuencias muy bien conservadas en organismos como Pan troglodytes, Arabidposis Thaliana , Xenopus laevis, Oryza sativa, entre otros.
Alineamientos entre secuencias de diferentes ALDH humanos tuvieron una divergencia de entre el 15% y 85% a nivel proteína, sin embargo, las regiones con mayor importancia en la función se encontraban muy conservadas.
| Bases de Datos | |
|---|---|
| Uniprot | Uniprot entry |
| KEGG | KEGG Entry 1 |
| OMIM | OMIM entry |
| NCBI | NCBI Gene |
| BRENDA | BRENDA entry |
| BioCyc | BioCyc Entry |
| HPO | HPO Entry Archivado el 17 de septiembre de 2018 en Wayback Machine. |
| Ortólogos (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última). | Pan troglodytes |
|---|
Implicaciones médicas
editarDesde hace algunos años (1972) se ha descrito que cantidades de alcohol que no tienen un efecto en personas caucásicas pueden causar enrojecimiento en diferentes partes del cuerpo y síntomas leves de intoxicación por alcohol en personas asiáticas.[10] Posteriormente, se propuso que la frecuencia de las intoxicaciones agudas por alcohol en asiáticos estaba relacionada con la cantidad de individuos en los que se ausentaba la isoforma hepática ALDH2 .[11]
Al momento de ingerir alcohol, la reducción enzimática causada por mutaciones en el gen ALDH2, genera un aumento en la concentración de acetaldehído en el plasma celular provocando un enrojecimiento en diversas partes del cuerpo y otros síntomas vasomotores.[8]
Síntomas
editar- Enrojecimiento Facial
- Disforia
- Taquicardia
- Náusea
- Hipotensión
Largo Plazo
editarSe ha establecido que el polimorfismo del gen ALDH2 tiene una relación con la incidencia de ciertas enfermedades relacionadas con el consumo de alcohol.[12] Es decir, existe una predisposición a estas enfermedades si se presenta esta mutación, y no una causa directa a las mismas. Algunas de estas enfermedades son:
- Fuerte relación con cáncer de cabeza y cuello
- Fuerte relación con cáncer de esófago[13]
- Débil relación con cáncer de hígado
- Débil relación con cáncer de mama
- Débil relación con cáncer colorrectal[14]
- Incrementa riesgo a Alzheimer
- Incrementa riesgo a enfermedades cardiovasculares[15]
De la misma manera, se han reportado casos en los que la pérdida de función de ALDH2 asociada a la mutación previamente descrita, genera ciertos efectos en los pulmones, los cuales se asemejan al envejecimiento normal de estos.[15]
Se ha encontrado que existe una relación entre el infarto cerebral y el polimorfismo ALDH2. Lo cual ha propuesto nuevos blancos terapéuticos.[16]
Asimismo, se ha establecido que existen diversas afecciones que cuándo están presentes junto con el polimorfismo ALDH2, pueden incrementar los efectos adversos de las mismas afecciones. Tal es el caso de las personas que padecen osteoporosis. Se ha visto que los pacientes con osteoporosis y la mutación, son más propensos a tener una fractura de cadera.[17]
Ámbito Social
editarLa incidencia de falta de actividad enzimática causada por la mutación en el gen no es proporcional en las poblaciones asiáticas o poblaciones interraciales de ascendencia asiática (esto está relacionado con las leyes de la herencia). De hecho, otros estudios sugieren que las resacas son más severas en personas con esta mutación.[18] Diversos estudios relacionados con la incidencia de la mutación del gen que causa el síndrome "Asian Flush" está íntimamente relacionada con bajas frecuencias de alcoholismo y problemas relacionados con alcohol.[19] Esta poca frecuencia a alcoholismo y problemas de dependencia al alcohol, genera un menor consumo del mismo y en consecuencia, menor riesgo a enfermedades del hígado como hepatitis, cirrosis, hemocromatosis y cáncer de hígado.[20]
Referencias
editar- ↑ Uniprot Consortium (28 de noviembre de 2016). «UniProt: the universal protein knowledgebase» (en inglés). Oxford Academic. Consultado el 15 de septiembre de 2018.
- ↑ Kanehisa , Furumichi ,Sato, Morishima, Minoru,Miho,Mao, Tanab,Yoko, Kanae (4 de enero de 2017). KEGG: new perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs 45 (D1). p. D353–D361. Consultado el 15/09/18.
- ↑ «EC 1.2.1.3». www.sbcs.qmul.ac.uk. Consultado el 18 de septiembre de 2018.
- ↑ «ALDH2 aldehyde dehydrogenase 2 family member [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov (en inglés). Consultado el 16 de septiembre de 2018.
- ↑ Yoshida, A.; Ikawa, M.; Hsu, L. C.; Tani, K. (1985-1). «Molecular abnormality and cDNA cloning of human aldehyde dehydrogenases». Alcohol (Fayetteville, N.Y.) 2 (1): 103-106. ISSN 0741-8329. PMID 4015823. Consultado el 18 de septiembre de 2018.
- ↑ Harada, S. (2001-4). «[Classification of alcohol metabolizing enzymes and polymorphisms--specificity in Japanese]». Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi = Japanese Journal of Alcohol Studies & Drug Dependence 36 (2): 85-106. ISSN 1341-8963. PMID 11398342. Consultado el 18 de septiembre de 2018.
- ↑ Schwitters, S. Y.; Johnson, R. C.; Johnson, S. B.; Ahern, F. M. (1982-5). «Familial resemblances in flushing following alcohol use». Behavior Genetics 12 (3): 349-352. ISSN 0001-8244. PMID 7126112. Consultado el 21 de septiembre de 2018.
- ↑ a b c Luo, H. R.; Tu, G. C.; Zhang, Y. P. (2001-12). «Detection of usual and atypical aldehyde dehydrogenase alleles by mismatch amplification mutation assay». Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 39 (12): 1195-1197. ISSN 1434-6621. PMID 11798074. doi:10.1515/CCLM.2001.189. Consultado el 18 de septiembre de 2018.
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- ↑ Wolff, P. H. (28 de enero de 1972). «Ethnic differences in alcohol sensitivity». Science (New York, N.Y.) 175 (4020): 449-450. ISSN 0036-8075. PMID 5007912. Consultado el 17 de septiembre de 2018.
- ↑ Goedde, H. W.; Harada, S.; Agarwal, D. P. (2 de octubre de 1979). «Racial differences in alcohol sensitivity: a new hypothesis». Human Genetics 51 (3): 331-334. ISSN 0340-6717. PMID 511165. Consultado el 17 de septiembre de 2018.
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- ↑ a b Kuroda, Aoi; Hegab, Ahmed E.; Jingtao, Gao; Yamashita, Shuji; Hizawa, Nobuyuki; Sakamoto, Tohru; Yamada, Hideyasu; Suzuki, Satoshi et al. (04 21, 2017). «Effects of the common polymorphism in the human aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) gene on the lung». Respiratory Research 18 (1): 69. ISSN 1465-993X. PMID 28431562. doi:10.1186/s12931-017-0554-5. Consultado el 19 de septiembre de 2018.
- ↑ Qu, Yun; Zhang, Huilong; Li, Haiyong; Yu, Limei; Sun, Ying; Chen, Yuguo (23 de septiembre de 2017). «Aldehyde Dehydrogenase 2 (ALDH2) Glu504Lys Polymorphism Affects Collateral Circulation and Short-Term Prognosis of Acute Cerebral Infarction Patients». Medical Science Monitor 23: 4559-4566. ISSN 1643-3750. doi:10.12659/msm.905206. Consultado el 20 de septiembre de 2018.
- ↑ Takeshima, Kenichiro; Nishiwaki, Yuji; Suda, Yasunori; Niki, Yasuo; Sato, Yuiko; Kobayashi, Tami; Miyamoto, Kana; Uchida, Hisaya et al. (27 de marzo de 2017). «A missense single nucleotide polymorphism in the ALDH2 gene, rs671, is associated with hip fracture». Scientific Reports (en inglés) 7 (1). ISSN 2045-2322. doi:10.1038/s41598-017-00503-2. Consultado el 20 de septiembre de 2018.
- ↑ Wall, T. L.; Horn, S. M.; Johnson, M. L.; Smith, T. L.; Carr, L. G. (2000-1). «Hangover symptoms in Asian Americans with variations in the aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gene». Journal of Studies on Alcohol 61 (1): 13-17. ISSN 0096-882X. PMID 10627091. Consultado el 21 de septiembre de 2018.
- ↑ Goedde, H. W.; Agarwal, D. P.; Harada, S.; Meier-Tackmann, D.; Ruofu, D.; Bienzle, U.; Kroeger, A.; Hussein, L. (1983-7). «Population genetic studies on aldehyde dehydrogenase isozyme deficiency and alcohol sensitivity». American Journal of Human Genetics 35 (4): 769-772. ISSN 0002-9297. PMID 6881146. Consultado el 21 de septiembre de 2018.
- ↑ Shibuya, A; Yoshida, A (1988-11). «Genotypes of alcohol-metabolizing enzymes in Japanese with alcohol liver diseases: a strong association of the usual Caucasian-type aldehyde dehydrogenase gene (ALDH1(2)) with the disease.». American Journal of Human Genetics 43 (5): 744-748. ISSN 0002-9297. PMID 3189338. Consultado el 21 de septiembre de 2018.
