Usuario:Karapvm/Taller/Proteína homeótica NANOG

La proteína homeótica NANOG es un factor de transcripción que ayuda a las células madre embrionarias (CME) a mantener la pluripotencia mediante la supresión de los factores de determinación celular. Varios tipos de cáncer están asociados con la NANOG.

Etimología

El nombre NANOG deriva de Tír na nÓg («Tierra de la Juventud», en irlandés), que, en la mitología irlandesa y escocesa, es el nombre usado por los celtas para referirse al «Otro mundo».

Estructura

La proteína humana NANOG, codificada por el gen NANOG1, está formada por 305 aminoácidos y tiene 3 dominios funcionales: el dominio N-terminal, el dominio C-terminal y el motivo homeodominio conservado. El homeodominio es la región que facilita la unión al ADN. El gen humano NANOG1 está localizado en el cromosoma 12 y su ARNm contiene un marco abierto de lectura (ORF, por sus siglas en inglés) de 915 pb, con 4 exones y 3 intrones. La región N-terminal del NANOG humano es rica en residuos de serina, treonina y prolina, y el C-terminal contiene un dominio rico en triptófano. El homeodominio en el NANOG humano abarca los residuos del 95 al 155.También hay genes NANOG adicionales (NANOG2, NANOGP8) que pueden afectar a la diferenciación de las CME. Los científicos han demostrado que el NANOG1 es fundamental para la auto-renovación y la pluripotencia, y el NANOGP8 presenta una alta expresión en las células cancerosas.

Función

Programas de transcripción en células madre embrionarias

El NANOG es un factor de transcripción de las CME y se considera un factor clave en el mantenimiento de la pluripotencia. Se cree que el NANOG funciona conjuntamente con otros factores, como el POU5F1 o Oct-4 (por sus siglas en inglés) y SOX2 para determinar la identidad de las CME. Estas células constituyen un importante campo de estudio debido a su capacidad para mantener la pluripotencia. Esto significa que estas células tienen la capacidad de convertirse en prácticamente cualquier célula de cualquiera de las tres capas germinales, endodermo, ectodermo y mesodermo. Por esta razón, entender los mecanismos que mantienen la pluripotencia de una célula es crucial para que los investigadores comprendan cómo funcionan las células madre, y puede resultar útil para avanzar en el tratamiento de enfermedades degenerativas.

Se ha descrito que el NANOG se expresa en la región posterior del epiblasto, al inicio de la gastrulación. En ese punto, el NANOG se ha implicado en la inhibición de la hematopoyesis embrionaria mediante la represión de la expresión del factor de transcripción Tal1.En este estadio embrionario, el NANOG reprime a POU3F1, un factor de transcripción crucial para la formación del eje anteroposterior. El análisis de los embriones detenidos demostró que los embriones expresan genes marcadores de pluripotencia, como el POU5F1, NANOG y Rex1.Las líneas de las CME derivadas humanas expresan también marcadores de pluripotencia específicos:

• TRA-1-60
• TRA-1-81
• SSEA4
• Fosfatasa alcalina
• Telomerasa transcriptasa inversa (TERT, por sus siglas en inglés).
• Rex1

Estos marcadores permitieron la diferenciación en condiciones in vitro e in vivo en derivados de las tres capas germinales. El POU5F1, TDGF1 (o CRIPTO), SALL4, LECT1 y BUB1 también son genes responsables de la autorenovación y diferenciación de la pluripotencia. Se ha descubierto que la proteína NANOG es un activador transcripcional para el promotor del Rex1, y desempeña un papel clave en el mantenimiento de la expresión de este marcador. La reducción de la expresión del NANOG en las CME da lugar a una reducción de la expresión del Rex1, mientras que la expresión forzada del NANOG estimula la expresión del Rex1.Además de la función que el NANOG desempeña en las etapas embrionarias, la expresión ectópica del NANOG en las células madre adultas puede restaurar el potencial de proliferación y diferenciación que se pierde debido al envejecimiento del organismo o la senescencia celular.

Importancia clínica

Cáncer

El NANOG está altamente expresado en las células madre cancerosas y, por lo tanto, puede actuar como un oncogén que estimula la carcinogénesis. Una expresión alta del NANOG está relacionada con una baja tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer. Investigaciones recientes han demostrado que la localización del NANOG y otros factores de transcripción tienen consecuencias potenciales sobre la función celular. Pruebas experimentales han demostrado que el nivel de expresión del NANOGP8 es especialmente elevado en las células cancerosas, lo que significa que el gen NANOGP8 es un componente fundamental de las células madre cancerosas (CMC), por lo que su eliminación podría reducir la malignidad del cáncer.

Diagnóstico

El gen NANOGP8 ha sido considerado como un biomarcador predictivo y de pronóstico de cáncer.

Células madre cancerosas

El NANOG es un factor de transcripción que controla tanto la autorrenovación como la pluripotencia de las CME. De forma similar, la expresión de las proteínas de la familia NANOG aumenta en muchos tipos de cáncer y se asocia con un peor pronóstico.

Evolución

Humanos y chimpancés comparten diez pseudogenes del NANOG (del NANOGP2 al NANOGP11), dos de los cuales están localizados en el cromosoma X. Estos se caracterizan por las secuencias promotoras 5’ y la ausencia de intrones, resultantes de la retrotransposición del ARNm, siempre en los mismos lugares: un pseudogén duplicado y nueve retropseudogenes. De los nueve retropseudogenes NANOG compartidos, dos carecen de las colas de poli(A) características de la mayoría de los retropseudogenes, lo que indica que los errores de replicación se produjeron durante su creación. Dada la alta improbabilidad de que los mismos pseudogenes, incluidos los errores de replicación, figuren en los mismos lugares en dos genomas no relacionados, los biólogos evolutivos señalan al NANOG y a sus pseudogenes como prueba de un antepasado común entre humanos y chimpancés.

Véase también

• Amplificador
• Histona
• Oct-4
• Caja de Pribnow
• Promotor
• ARN-polimerasa
• Brachyury
• Factores de transcripción
• Red de regulación génica
• Bioinformática

Referencias

1. Heurtier, V., Owens, N., Gonzalez, I. et al. The molecular logic of Nanog-induced self-renewal in mouse embryonic stem cells. Nat Commun 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z

Enlaces externos

• MeSH: NANOG+protein,+human (en inglés)
• MeSH: Nanog+protein,+mouse (en inglés)
• «Core Transcriptional Regulatory Circuitry in Human Embryonic Stem Cells». Young Lab. Whitehead Institute for Biomedical Research. Archivado desde el original el 28 de junio de 2009. Consultado el 28 de febrero de 2009. 
• «Jaenisch Lab Research Summary». Whitehead Institute. Archivado desde el original el 26 de junio de 2012. Consultado el 28 de febrero de 2009. 
• Discovery reveals more about stem cells' immortality