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Síndrome linfoproliferativo autoinmune

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El Síndrome Linfoproliferativo Autoinmune (ALPS), es una enfermedad del sistema inmunitario que ocurre debido a la incapacidad del cuerpo para regular la homeostasis de los linfocitos por defectos en el sistema de muerte celular programada. Este defecto conlleva a un estado linfoproliferativo con manifestaciones clínicas que pueden incluir linfoadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia, incremento del riego de linfomas y de enfermedades autoinmunes relacionadas con células hematopoyéticas.[1]​ Es una enfermedad congénita y hereditaria. Está causado por una mutación en el gen que codifica la proteína FAS y se incluye junto a otros trastornos dentro del grupo de las rasopatías.[2]​

Síndrome linfoproliferativo autoinmune
Especialidad inmunología
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Etiología

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En situaciones normales, después de cualquier reto antigénico el sistema inmune se autorregula incrementando la expresión de receptores FAS en la superficie de los linfocitos T CD4+ y CD8+ y linfocitos B, por otro lado se incrementa la expresión de ligando para FAS (FASL) en células T citotóxicas. La interacción entre FAS y FASL activa la cascada de las caspasas, induciendo la apoptosis celular.[1]​ Los pacientes con ALPS pueden presentar una mutación en el gen que codifica la proteína FAS lo que afecta esta vía apoptótica.[3]​

Las anomalías de laboratorio características en ALPS incluyen una expansión de células T que expresan el receptor de células T (TCR), pero carecen de CD4 y CD8 en muestras de sangre periférica y de tejido (células T doble negativo, DNT). Otros hallazgos característicos de laboratorio incluyen niveles elevados de IL10, vitamina B12 y apoptosis defectuosa mediada por Fas. En dos tercios de los casos, se ha establecido el defecto genético en el gen FAS; sin embargo, en muchos casos, permanece indefinido.[1]​

Epidemiología

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Esta enfermedad se presenta con muy poca frecuencia, teniendo una incidencia de 1 caso por cada 1.000.000 de habitantes, por lo que es considerada una enfermedad rara, se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia, ya que muchos pacientes son mal diagnosticados o simplemente no se diagnostican. La enfermedad ha sido reportada en diversos antecedentes raciales y étnicos, y algunos informes han sugerido una preponderancia masculina.[1]​

Clínica

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Todas las personas con ALPS tienen signos de linfoproliferación, lo que la convierte en la manifestación clínica más común de la enfermedad. El aumento de la proliferación de células linfoides puede hacer que aumente el tamaño de los órganos linfoides, como los ganglios linfáticos y el bazo (linfoadenopatía y esplenomegalia, presentes en más del 90% y en más del 80% de los pacientes, respectivamente). Y en un 30 a 40% de los pacientes se observa agrandamiento del hígado (hepatomegalia).[4]​

La enfermedad autoinmune es la segunda manifestación clínica más común y la que más a menudo requiere tratamiento. Puede ser leve a muy grave como también puede ser intermitente o crónica.[5]​ Entre estas se incluyen: anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune.[6]​

Otros signos pueden afectar a los sistemas de órganos, similar al Lúpus Eritematoso Sistémico, (menos común, afectando a <5% de los pacientes). Los síntomas del sistema nervioso incluyen: ataxia cerebelosa autoinmune; Síndrome de Guillain-Barré; mielitis transversa. Se pueden encontrar signos gastrointestinales como esofagitis autoinmune, gastritis, colitis, hepatitis, pancreatitis o urticaria (dermatológica), bronquiolitis obliterante, glomerulonefritis autoinmune y síndrome nefrótico.[1]​

Otro signo son los cánceres como los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin que parecen estar aumentados en estos pacientes , posiblemente debido a la presencia de ARN codificado por el virus de Epstein-Barr.[7]​ Algunos carcinomas pueden ocurrir.

Diagnóstico

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Pruebas serológicas que presenten:

  • Elevado niveles de Células T doble negativas (DNT) de sangre periférica detectados mediante citometría de flujo[8]​
  • Presencia de alguno de los siguientes Biomarcadores:[9]​[10]​
    • Hipergammaglobulinemia policlonal[11]​
    • Elevadas cantidades de FASL en suero
    • IL-10 y/o IL-18 plasmáticas elevados
    • Niveles elevados de vitamina B12 en suero.
  • Autoanticuerpos: no específicos. Puede tener anticuerpos contra las células sanguíneas (DAT, anti-neutrófilos, antiplaquetarios).
  • Apoptosis in vitro defectuosa mediada por FAS.

Diagnóstico diferencial

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En el ALPS deben considerarse varios diagnósticos diferenciales debido a fenotipos variables que se superponen con otros síndromes, como el síndrome de Evans,[5]​ la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), la enfermedad de Castleman y otros trastornos linfoproliferativos.[12]​ La revisión diligente de la historia familiar tanto en niños como en adultos es útil para hacer el diagnóstico de un trastorno genético hereditario raro como ALPS.[1]​

Tratamiento

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En general, el manejo de ALPS se centra en el tratamiento de las manifestaciones y complicaciones de la enfermedad primaria, ya que actualmente no es posible curar el defecto genético. La mayor parte del tratamiento se centra en el tratamiento de las complicaciones específicas de la enfermedad, incluidas las linfoproliferación y las citopenias autoinmunes con inmunosupresión.

La terapia inicial para las citopenias autoinmunes esta involucra dosis altas de corticosteroides +/− inmunoglobulina G (IgG) intravenosa.[13]​ La única terapia curativa para ALPS en este momento es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCH). Las indicaciones para el trasplante incluyen linfoma, citopenias autoinmunes severas y recalcitrantes, y pacientes con fenotipo de enfermedad grave (generalmente aquellos con defectos FAS homocigotos y heterocigotos compuestos).[14]​[15]​[16]​

Profilaxis

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Las adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia suelen mejorar con la edad. Sin embargo la tendencia a la aparición de linfomas y las manifestaciones autoinmunes que a veces son graves hacen preciso un seguimiento periódico para evaluar la aparición de complicaciones.[17]​

Referencias

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  1. ↑ a b c d e f Shah, Shaili; Wu, Eveline; Rao, V. Koneti; Tarrant, Teresa K. (2014-9). «Autoimmune lymphoproliferative syndrome: an update and review of the literature». Current Allergy and Asthma Reports 14 (9): 462. ISSN 1534-6315. PMC 4148697. PMID 25086580. doi:10.1007/s11882-014-0462-4. Consultado el 12 de febrero de 2019. 
  2. ↑ A. Hernández-Martín, A. Torrelo: Rasopatías: trastornos del desarrollo con predisposición al cáncer y manifestaciones cutaneas. (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última). Actas Dermosifiliográficas 2011, 102:402-16. - Vol. 102, núm.06 DOI: 10.1016/j.ad.2011.02.010. Consultado el 14 de diciembre de 2012
  3. ↑ Rao, V. Koneti; Straus, Stephen E. (2006-2). «Causes and consequences of the autoimmune lymphoproliferative syndrome». Hematology (Amsterdam, Netherlands) 11 (1): 15-23. ISSN 1024-5332. PMID 16522544. doi:10.1080/10245330500329094. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  4. ↑ Teachey, David T.; Seif, Alix E.; Grupp, Stephan A. (2010-1). «Advances in the management and understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)». British journal of haematology 148 (2): 205-216. ISSN 0007-1048. PMC 2929682. PMID 19930184. doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07991.x. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  5. ↑ a b Teachey, David T.; Manno, Catherine S.; Axsom, Kelly M.; Andrews, Timothy; Choi, John K.; Greenbaum, Barbara H.; McMann, Joseph M.; Sullivan, Kathleen E. et al. (15 de marzo de 2005). «Unmasking Evans syndrome: T-cell phenotype and apoptotic response reveal autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)». Blood 105 (6): 2443-2448. ISSN 0006-4971. PMID 15542578. doi:10.1182/blood-2004-09-3542. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  6. ↑ Straus, S. E.; Sneller, M.; Lenardo, M. J.; Puck, J. M.; Strober, W. (6 de abril de 1999). «An inherited disorder of lymphocyte apoptosis: the autoimmune lymphoproliferative syndrome». Annals of Internal Medicine 130 (7): 591-601. ISSN 0003-4819. PMID 10189330. Consultado el 12 de febrero de 2019. 
  7. ↑ Straus, S. E.; Jaffe, E. S.; Puck, J. M.; Dale, J. K.; Elkon, K. B.; Rösen-Wolff, A.; Peters, A. M.; Sneller, M. C. et al. (07 01, 2001). «The development of lymphomas in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome with germline Fas mutations and defective lymphocyte apoptosis». Blood 98 (1): 194-200. ISSN 0006-4971. PMID 11418480. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  8. ↑ Bleesing, Jack J. H.; Brown, Margaret R.; Novicio, Cynthia; Guarraia, David; Dale, Janet K.; Straus, Stephen E.; Fleisher, Thomas A. (2002-7). «A composite picture of TcR alpha/beta(+) CD4(-)CD8(-) T Cells (alpha/beta-DNTCs) in humans with autoimmune lymphoproliferative syndrome». Clinical Immunology (Orlando, Fla.) 104 (1): 21-30. ISSN 1521-6616. PMID 12139944. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  9. ↑ Magerus-Chatinet, Aude; Stolzenberg, Marie-Claude; Loffredo, Maria S.; Neven, Bénédicte; Schaffner, Catherine; Ducrot, Nicolas; Arkwright, Peter D.; Bader-Meunier, Brigitte et al. (26 de marzo de 2009). «FAS-L, IL-10, and double-negative CD4- CD8- TCR alpha/beta+ T cells are reliable markers of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) associated with FAS loss of function». Blood 113 (13): 3027-3030. ISSN 1528-0020. PMID 19176318. doi:10.1182/blood-2008-09-179630. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  10. ↑ Caminha, Iusta; Fleisher, Thomas A.; Hornung, Ronald L.; Dale, Janet K.; Niemela, Julie E.; Price, Susan; Davis, Joie; Perkins, Katie et al. (2010-4). «Using biomarkers to predict the presence of FAS mutations in patients with features of the autoimmune lymphoproliferative syndrome». The Journal of allergy and clinical immunology 125 (4): 946-949.e6. ISSN 0091-6749. PMC 3412519. PMID 20227752. doi:10.1016/j.jaci.2009.12.983. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  11. ↑ Seif, Alix E.; Manno, Catherine S.; Sheen, Cecilia; Grupp, Stephan A.; Teachey, David T. (18 de marzo de 2010). «Identifying autoimmune lymphoproliferative syndrome in children with Evans syndrome: a multi-institutional study». Blood 115 (11): 2142-2145. ISSN 1528-0020. PMID 20068224. doi:10.1182/blood-2009-08-239525. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  12. ↑ Rudman Spergel, Amanda; Walkovich, Kelly; Price, Susan; Niemela, Julie E.; Wright, Dowain; Fleisher, Thomas A.; Rao, V. Koneti (2013-11). «Autoimmune lymphoproliferative syndrome misdiagnosed as hemophagocytic lymphohistiocytosis». Pediatrics 132 (5): e1440-1444. ISSN 1098-4275. PMC 3813387. PMID 24101757. doi:10.1542/peds.2012-2748. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  13. ↑ Rao, V. Koneti; Oliveira, João Bosco (24 de noviembre de 2011). «How I treat autoimmune lymphoproliferative syndrome». Blood 118 (22): 5741-5751. ISSN 1528-0020. PMC 3228494. PMID 21885601. doi:10.1182/blood-2011-07-325217. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  14. ↑ Benkerrou, M.; Le Deist, F.; de Villartay, J. P.; Caillat-Zucman, S.; Rieux-Laucat, F.; Jabado, N.; Cavazzana-Calvo, M.; Fischer, A. (1997-8). «Correction of Fas (CD95) deficiency by haploidentical bone marrow transplantation». European Journal of Immunology 27 (8): 2043-2047. ISSN 0014-2980. PMID 9295043. doi:10.1002/eji.1830270831. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  15. ↑ Dimopoulou, M. N.; Gandhi, S.; Ghevaert, C.; Chakraverty, R.; Fielding, A.; Webster, D.; Mackinnon, S.; Kottaridis, P. D. (2007-9). «Successful treatment of autoimmune lymphoproliferative syndrome and refractory autoimmune thrombocytopenic purpura with a reduced intensity conditioning stem cell transplantation followed by donor lymphocyte infusion». Bone Marrow Transplantation 40 (6): 605-606. ISSN 0268-3369. PMID 17618315. doi:10.1038/sj.bmt.1705775. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  16. ↑ Sleight, B. J.; Prasad, V. S.; DeLaat, C.; Steele, P.; Ballard, E.; Arceci, R. J.; Sidman, C. L. (1998-8). «Correction of autoimmune lymphoproliferative syndrome by bone marrow transplantation». Bone Marrow Transplantation 22 (4): 375-380. ISSN 0268-3369. PMID 9722073. doi:10.1038/sj.bmt.1701306. Consultado el 15 de febrero de 2019. 
  17. ↑ Rosario Cambronero, Carmen Cámara, Eduarde López-Granados, Antonio Ferreira, Gumersindo Fontán, Mª Cruz García Rodríguez: Síndrome linfoproliferativo autoinmune: diagnóstico molecular en 2 familias. Med Clin, Barcelona, 2003, 120(16): 322-5. Consultado el 17 de diciembre de 2012.
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