Proyecto Pan-Cáncer

El proyecto Pan-Cáncer, también conocido como The Pan-Cancer project, fue planteado por la red de investigadores integrados en el proyecto de El Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas o TCGA). Con esta iniciativa, se pretende observar alteraciones comunes entre diferentes linajes de tumores con el fin de diseñar terapias efectivas en un tipo de cáncer y poder extenderlas a otros perfiles tumorales similares.​

Introducción

Los análisis específicos de tipos tumorales concretos han otorgado, hasta el momento, información valiosa como la identificación de genes conductores oncogénicos (contribuyen al cambio funcional tumoral) o genes pasajeros (si se ven mutados no producen efecto), el establecimiento de subtipos moleculares y la identificación de nuevos biomarcadores tras analizar el genoma, el transcriptoma, el proteoma y la epigenética de muestras de pacientes con dicho tipo tumoral. Sin embargo, el nuevo enfoque centrado en el análisis de varios tipos de tumor mejorará la habilidad para detectar y estudiar defectos moleculares que determinen la aparición de cáncer. Por lo tanto, el proyecto Pan-Cáncer pretende localizar genes conductores de forma precisa así como eventos o aberraciones genómicas recurrentes entre distintos tipos de tumor. Hasta ahora, la mayor parte de la investigación sobre la naturaleza molecular, patológica y clínica del cáncer se centraba en el tipo concreto de tumor. No obstante, hay que destacar que diversos estudios señalan la aparición de alteraciones genómicas concretas diferentes entre distintas muestras de un tipo tumoral aunque están afectando a la misma ruta biológica. Por lo que, cánceres que aparecen en órganos dispares mostrarían similitudes mientras que, cánceres de un determinado órgano serían algo distintos. Por otro lado, existen casos relevantes en los que las mismas aberraciones genéticas tienen distintos efectos según el órgano en el que se dan. Todo esto lleva a creer importante y necesario el desarrollar una perspectiva global de los tumores, independiente del diagnóstico histopatológico, puesto que patrones moleculares compartidos permitirán descubrimientos etiológicos y terapéuticos para una enfermedad, que podrán extrapolarse a otra.

Proceso de generación de datos por la TCGA y el proyecto Pan-Cáncer

El proyecto

El proyecto Pan-Cáncer fue planteado por la red de investigadores integrados en el proyecto de El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA). Con esta iniciativa, se pretende observar alteraciones comunes entre diferentes linajes de tumores con el fin de diseñar terapias efectivas en un tipo de cáncer y poder extenderlas a otros perfiles tumorales similares. El proyecto Pan-Cáncer surgió en una reunión que tuvo lugar los días 26 y 27 de octubre de 2012 en Santa Cruz (California). La red de investigadores integrados en el proyecto de El Atlas del Genoma del Cáncer propone este proyecto como una iniciativa coordinada cuyos objetivos principales serían los siguientes: identificar y analizar aberraciones en el genoma tumoral y el fenotipo que definan distintos linajes de cáncer, así como identificar aberraciones trascendentes en linajes tumorales concretos.

Se escogieron 12 tipos tumorales, ya analizados de forma individual en el proyecto de El Atlas del Genoma del Cáncer, y se procedió a caracterizar su genoma y su epigenética para identificar rutas biológicas comunes y elementos regulatorios activados o desactivados.

Para ello, se procede de la siguiente forma. Se comienza obteniendo muestras de los tumores a estudiar desde diferentes plataformas de tejidos. Posteriormente, se procede a purificar DNA, RNA y proteínas para, después, mandar las preparaciones a centros de secuenciación y de caracterización que realicen un perfil molecular. Finalmente, estos datos son depositados en el centro de coordinación de datos de TCGA y se acaban interpretando.

Limitaciones del análisis a través de tipos tumorales

Las limitaciones que presenta el análisis desde este punto de vista son las siguientes: se integran datos generados en distintas plataformas o nuevas versiones de la misma plataforma según avanza la tecnología, la naturaleza y calidad de los datos clínicos disponibles varían mucho entre los distintos tipos de cáncer lo que limita el establecimiento de normas para la comparación de información demográfica y su caracterización histopatológica, el grado y estadio del tumor no son fáciles de comparar entre distintos tumores puesto que cada uno tiene diferentes sistemas de progresión tumoral y, por último, se necesitan nuevos métodos y nueva tecnología para poder detectar mutaciones y llegar a comprender la biología del cáncer desde la perspectiva molecular.

Por todo esto, actualmente la clínica se centra en la investigación clasificando los tumores según tejido y órgano, es decir, desde una perspectiva individualizada.

Tumores primarios versus tumores metastásicos

El artículo Comparación del genoma completo del pan-cáncer de tumores sólidos primarios y metastásicos, también conocido como Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours, publicado en Nature el 10 de mayo de 2023, proporciona un estudio detallado de las diferencias genómicas entre tumores primarios en etapa temprana no tratados y los tumores metastásicos en etapa tardía tratados, a través de un análisis armonizado de más de 7.000 genomas completos secuenciados (WGS) de tumores.​

Descripción general

Los tumores metastásicos en general mostraron una alta inestabilidad genómica, una baja heterogeneidad intratumoral y cariotipos conservados con aumentos moderados en mutaciones y una fuerte acumulación de variantes estructurales (SV). Sin embargo, la magnitud de las diferencias genómicas entre los tumores primarios y metastásicos fue muy específica del tipo de cáncer y se vio influenciada por la exposición a los tratamientos. En general, solo cinco tipos de cáncer (carcinoma de próstata, de tiroides, de células claras renales, de mama y neuroendocrinos pancreáticos) mostraron una intensa transformación del panorama genómico en etapas tumorigénicas avanzadas.

Metodología y hallazgos clave

Descripción general de la base de datos

El estudio procesó 7.108 genomas tumorales, armonizando datos de dos cohortes primarias y metastásicas no apareadas, y se centró en la comparación de las características genómicas en 23 tipos de cáncer. Esta comparación de las características genómicas ha arrojado luz sobre varias observaciones notables:

• Los tumores metastásicos generalmente mostraron una clonalidad aumentada, mientras que el cariotipo permaneció en su mayor parte conservado, a excepción de ciertos tipos de cáncer como los carcinomas renales de células clara, de próstata y de tiroides.
• La carga de mutaciones tumorales (TMB) mostró aumentos moderados en los tumores metastásicos, con excepciones notables en cánceres específicos como los carcinomas de mama, cervical, de tiroides, de próstata y los tumores neuroendocrinos de páncreas.
• El análisis de firmas mutaciones reveló un enriquecimiento significativo de los procesos mutaciones relacionados con exposiciones ambientales y mecanismos endógenos, en particular las quimioterapias basadas en platino, la mutagénesis APOBEC y los procesos mutacionales tipo reloj.

Implicaciones clínicas y resistencia terapéutica

La identificación de mutaciones conductoras asociadas al tratamiento (TED) en tumores metastásicos destacó las posibles implicaciones para la resistencia a las diferentes terapias. Varios tipos de cáncer mostraron un aumento de mutaciones conductoras en los tumores metastásicos, incluidos genes asociados con la resistencia a terapias específicas, como las mutaciones activadoras de AR en el cáncer de próstata y las mutaciones de ESR1 en el cáncer de mama tratados con terapias de privación hormonal.

Conclusión

Diferencias pancancerosas entre tumores primarios y metastásicos

El estudio demostró diferencias genómicas sustanciales entre los tumores primarios y metastásicos en múltiples tipos de cáncer. Sin embargo, estas diferencias variaron considerablemente entre los cánceres, lo que influyó en el panorama genómico y las posibles respuestas terapéuticas. Se necesitan más investigaciones y conjuntos de datos más grandes para comprender de manera integral las complejidades de la evolución de los tumores, las metástasis y la resistencia a la terapia.

Significado

Los hallazgos ofrecen información valiosa sobre la progresión del tumor y los mecanismos de resistencia a la terapia, sentando las bases para posibles estrategias de tratamiento personalizadas para varios tipos de cáncer.

Perspectivas de futuro

El proyecto Pan-Cáncer es uno de los primeros esfuerzos para coordinar el análisis a través de distintos tipos tumorales. Se prevé que aumentar el número de muestras por tipo de tumor y la variedad de los tipos tumorales mejorará la habilidad para detectar mutaciones conductoras poco frecuentes en muestras tumorales heterogéneas.

Actualmente, se están intentando determinar características comunes de células progenitoras de tumores y así poderlas distinguir y actuar contra ellas de forma específica. Esto es importante puesto que son las causantes de recidivas, metástasis, respuestas a tratamientos etc.

Han de mejorarse las tecnologías para monitorizar células tumorales individuales y así aumentar la resolución de los análisis.

El objetivo futuro del proyecto Pan-Cáncer será analizar un gran número de secuencias genómicas completas de distintos tipos tumorales que complementarán los estudios actuales viendo mutaciones en sitios no codificantes que todavía no han sido muy explorados. Se podrán observar alteraciones en promotores y enhancers, en RNAs no codificantes y la integración de los procesos que se dan durante la progresión tumoral. Estos estudios revelarán predisposición a formas de cáncer particulares proporcionando nuevas oportunidades terapéuticas.

Enlaces externos

• El Atlas del Genoma del Cáncer Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU.
• The Cancer Genome Atlas.
• National Human Genome Research Institute.
• National Cancer Institute.
• TCGA pan-cancer analysis .

• Datos: Q16622698