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Norfenfluramina

compuesto químico

La norfenfluramina, o 3-trifluorometilanfetamina, es un fármaco nunca comercializado de la familia anfetaminas con propiedades de agente liberador de serotonina y norepinefrina y un potente agonista de los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C.[2]​ Fue estudiada por sus acciones anoréxicas y como psicotrópico estimulante, debido a sus propiedades serotoninérgicas:

 
Norfenfluramina
General
Fórmula estructural Imagen de la estructura
Fórmula molecular ?
Identificadores
Número CAS 1886-26-6[1]​
ChEBI 125411
ChEMBL CHEMBL1979333
ChemSpider 15108
PubChem 15897
UNII 037A9J3PSW
InChI=InChI=1S/C10H12F3N/c1-7(14)5-8-3-2-4-9(6-8)10(11,12)13/h2-4,6-7H,5,14H2,1H3
Key: MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N
Propiedades físicas
Masa molar 203,092184 g/mol
[editar datos en Wikidata]

Esta actividad farmacológica se considera insignificante. La norfenfluramina no ha sido comercializada como tal. Es un metabolito activo de tres fármacos, fenfluramina, dexfenfluramina y benfluorex, todos ya retirados del mercado.

Varios agonistas del receptor 5-HT2B usados en el tratamiento de la migraña, así como la norfenfluramina son capaces de inducir la enfermedad cardíaca valvular.[3]​[4]​

Historia

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1959 - 1976

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En 1959, investigadores de los laboratorios Smith Kline & French presentaron una solicitud de patente en los Estados Unidos que cubría la norfenfluramina (por sus propiedades anorexígenas).[5]​ La patente también se emitiría en Francia, Bélgica y Gran Bretaña.

En 1960, Albert Weissman et al. publicaron en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Farmacología y Terapéutica evidencias sobre la norfenfluramina. Su farmacología se caracteriza por un efecto anorexígeno sin estimulación significativa del sistema nervioso central. La conclusión de estos autores es la que el P-1727 (código de norfenfluramina en esta publicación) retiene gran parte de la potencia anoréxica de la anfetamina en ratas sin estimulación conductual concomitante, medida mediante técnicas de condicionamiento operante. Tanto la fenfluramina como la clorpentermina fueron aprobados en 1973 como medicamentos simpaticomiméticos proanoréxicos.[6]​

En 1974, Goudie et al. confirmaron en ratas estas propiedades anoréxicas de la norfenfluramina; concluyen que al menos parte de los efectos de la fenfluramina se debe a la de su principal metabolito la norfenfluramina. Los datos informados en dicho artículo proporcionan evidencia que implica a la norfenfluramina como la mediadora de las acciones de la fenfluramina.[7]​

Bajo el nombre comercial de Mediator, el benfluorex fue comercializado en 1976 en Francia por el grupo francés Servier, oficialmente como antidiabético. También habría sido presentado por visitantes médicos como ventajoso en pacientes que deseaban perder peso.[8]​

1988 y 1991

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Entre 1988 y 1991, la literatura científica reporta que algunos de los efectos principales y secundarios de la fenfluramina (Pondéral) se deben a su metabolito N-desalquilado, la norfenfluramina.[9]​[10]​[11]​ Para ese momento, el fabricante, Servier, sabía que el Benfluorex administraba a los humanos dicho metabolito, la norfenfluramina, en concentraciones cercanas a las medidas después de la administración de la fenfluramina.[12]​

Años 2000

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A principios de los años 2000, una investigación estadounidense[13]​ publicó el rol que juega la norfenfluramina (como metabolito) en la inducción de valvulopatías asociadas con la dexfenfluramina y la fenfluramina.[14]​ La norfenfluramina también es uno de los dos metabolitos principales del benfluorex. Según el informe el benfluorex sería sólo un precursor. Los laboratorios Servier intentaron, después de haberlo reconocido, hacerlo olvidar, eliminando una frase que evocaba esta característica de un documento comunicado a la Afssaps en 1999. En España, la aparición de trastornos cardíacos graves con la administración debenfluorex, similares a los observados con fenfluramina y dexfenfluramina, está en el origen de la retirada del mercado de las especialidades farmacéuticas que contienen benfluorex, comenzando en marzo de 2003. En Francia, el benfluorex se retira de las farmacias el 30 de noviembre de 2009.

Fenfluramina

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La acción de la norfenfluramina sobre los receptores 5-HT2B de las válvulas cardíacas conduce a un patrón característico de insuficiencia cardíaca tras la proliferación de fibroblastos cardíacos en la válvula tricúspide, conocido como fibrosis cardíaca.[15]​ Este efecto secundario condujo a la retirada de la fenfluramina como agente anorexígeno en todo el mundo y a la retirada del benfluorex en Europa,[16]​ ya que tanto la fenfluramina como el benfluorex forman norfenfluramina como metabolito activo. Es también agonista del receptor TAAR1 humano.[17]​

Se ha demostrado que la administración conjunta de la fenfluramina con estiripentol y clobazam, con o sin valproato, aumenta las concentraciones sanguíneas de la fenfluramina y disminuye su metabolito, la norfenfluramina.[18]​

Efectos adversos

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La actividad de la norfenfluramina sobre los receptores 5HT2B presentes en las válvulas del corazón puede conducir a una insuficiencia cardíaca característica, debido a la proliferación de fibroblastos cardíacos en la válvula tricúspide, denominada fibrosis cardíaca.[19]​ Además, se ha demostrado que la norfenfluramina tiene propiedades vasoactivas que pueden provocar hipertensión arterial pulmonar.[20]​[21]​ Estos efectos adversos (valvulopatía e hipertensión arterial pulmonar) llevaron a la retirada sucesiva de los tres fármacos, fenfluramina, dexfenfluramina y benfluorex[22]​ . De hecho, después de la ingestión, cada una de estas moléculas se metaboliza en norfenfluramina en concentraciones similares, aproximadamente 50 ng/ml.[23]​ Esta similitud metabólica sería cuestionada por Servier, el fabricante de los tres productos retirados. Según una publicación en 2009, ninguna publicación científica accesible, al igual que los documentos de información científica de Servier destinados a los prescriptores, informaban claramente sobre la producción de norfenfluramina, identificada como nociva para el corazón, a partir de 2000.[24]​

Referencias

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  1. ↑ Número CAS
  2. ↑ RONCORONI, Aquiles. The enigma of primary pulmonary hypertension of undetermined origin. Medicina (B. Aires) [online]. 2002, vol.62, n.4 [citado 2023-05-17], pp.349-357. ISSN 0025-7680.
  3. ↑ Nieto Gutiérrez, Ainhoa (2013). «Estudio farmacológico de la modulación del receptor 5‐HT2B de serotonina por inhibidores selectivos de la COX‐2 (celecoxib y valdecoxib) y fluoxetina». UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA. Consultado el 16 de mayo de 2023. 
  4. ↑ Rothman, Richard B.; Baumann, Michael H.; Savage, Jason E.; Rauser, Laura; McBride, Ace; Hufeisen, Sandra J.; Roth, Bryan L. (5 de diciembre de 2000). «Evidence for Possible Involvement of 5-HT 2B Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated With Fenfluramine and Other Serotonergic Medications». Circulation (en inglés) 102 (23): 2836-2841. ISSN 0009-7322. doi:10.1161/01.CIR.102.23.2836. Consultado el 18 de mayo de 2023. 
  5. ↑ «Espacenet - Original document». worldwide.espacenet.com. Consultado el 18 de mayo de 2023. 
  6. ↑ Bray, George A.; Purnell, Jonathan Q. (2000). Feingold, Kenneth R., ed. An Historical Review of Steps and Missteps in the Discovery of Anti-Obesity Drugs. MDText.com, Inc. Consultado el 18 de mayo de 2023. 
  7. ↑ LECHAT, P. (2010). Propriétés Pharmacologiques du benfluorex.
  8. ↑ «Mediator: l'Assurance maladie mettait en garde dès 1998». sante.lefigaro.fr. 17 de diciembre de 2010. Consultado el 18 de mayo de 2023. 
  9. ↑ Fuller, R. W.; Snoddy, H. D.; Perry, K. W. (1 de junio de 1988). «Metabolism of fenfluramine to norfenfluramine in guinea-pigs». The Journal of Pharmacy and Pharmacology (en inglés) 40: 439–441. ISSN 0022-3573. PMID 2458444. Consultado el 3 de septiembre de 2016. 
  10. ↑ Johnson, Michael P.; Nichols, David E. (1 de mayo de 1990). «Comparative serotonin neurotoxicity of the stereoisomers of fenfluramine and norfenfluramine». Pharmacology Biochemistry and Behavior 36: 105–109. doi:10.1016/0091-3057(90)90133-3. Consultado el 3 de septiembre de 2016. 
  11. ↑ Brownsill, Robin; Wallace, Dawn; Taylor, Albert; Campbell, Bruce (2 de enero de 1991). «Study of human urinary metabolism of fenfluramine using gas chromatography—mass spectrometry». Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications (en inglés) 562: 267–277. doi:10.1016/0378-4347(91)80584-Y. Consultado el 3 de septiembre de 2016. 
  12. ↑ B.H. Gordon (1993) The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex in chronic administration comparison of a sustained release formulation 500 mg with the control form 3x150 mg in human volunteers. Servier Report No. 93-5792-001
  13. ↑ Fitzgerald, L. W., Burn, T. C., Brown, B. S., Patterson, J. P., Corjay, M. H., Valentine, P. A., ... & Robertson, D. W. (2000). Possible role of valvular serotonin 5-HT2B receptors in the cardiopathy associated with fenfluramine. Molecular pharmacology, 57(1), 75-81.
  14. ↑ Blough, Bruce E.; Richard Rothman & Antonio Landavazo et al., "Phenylmorpholines and analogues thereof", {{{country-code}}} {{{patent-number}}}.
  15. ↑ Setola, V.; Dukat, M.; Glennon, R. A.; Roth, B. L. (2005). «Molecular Determinants for the Interaction of the Valvulopathic Anorexigen Norfenfluramine with the 5-HT2B Receptor». Molecular Pharmacology 68 (1): 20-33. PMID 15831837. doi:10.1124/mol.104.009266. 
  16. ↑ «European Medicines Agency recommends withdrawal of benfluorex from the market in European Union». European Medicines Agency. 18 de diciembre de 2009. Archivado desde el original el 22 de diciembre de 2009. 
  17. ↑ Lewin AH, Miller GM, Gilmour B (December 2011). «Trace amine-associated receptor 1 is a stereoselective binding site for compounds in the amphetamine class». Bioorg. Med. Chem. 19 (23): 7044-8. PMC 3236098. PMID 22037049. doi:10.1016/j.bmc.2011.10.007. 
  18. ↑ «ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN: FINTEPLA®». Fintepla.com. 
  19. ↑ Setola, Vincent; Dukat, Malgorzata; Glennon, Richard A.; Roth, Bryan L. (2005-07). «Molecular determinants for the interaction of the valvulopathic anorexigen norfenfluramine with the 5-HT2B receptor». Molecular Pharmacology 68 (1): 20-33. ISSN 0026-895X. PMID 15831837. doi:10.1124/mol.104.009266. Consultado el 18 de mayo de 2023. 
  20. ↑ Hong Z, Olschewski A, Reeve HL, Nelson DP, Hong F, Weir EK. Nordexfenfluramine causes more severe pulmonary vasoconstriction than dexfenfluramine. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 2004 Mar;286(3):L531-8. PubMed
  21. ↑ Ni W, Li MW, Thakali K, Fink GD, Watts SW. The fenfluramine metabolite (+)-norfenfluramine is vasoactive. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2004 May;309(2):845-52. PubMed
  22. ↑ Press Release European Medicines Agency recommends withdrawal of benfluorex from the market in European Union
  23. ↑ http://www.ladocumentationfrancaise.fr/rapports-publics/114000028/index.shtml
  24. ↑ «Mediator : la contre-attaque des laboratoires Servier». RTL (en francés). 26 de mayo de 2011. Archivado desde el original el 10 de septiembre de 2019. Consultado el 3 de septiembre de 2016. .
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