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Nilotinib

compuesto químico

Nilotinib (AMN107, nombre comercial Tasigna[1]​), en la forma de la sal clorhidrato monohidrato, es una molécula pequeña del inhibidor de la tirosina quinasa que es aprobado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica resistente al imatinib.[2]​ Esta estructuralmente relacionado con imatinib,[3]​ y fue desarrollado sobre la base de la estructura del complejo Abl-imatinib para tratar la intolerancia y resistencia a imatinib.[4]​[5]​[6]​ Nilotinib es un inhibidor de quinasa Bcr-Abl selectiva[4]​[5]​ que es 10- 30 veces más potente que imatinib en la inhibición de la actividad de Bcr-Abl tirosina quinasa y la proliferación de Bcr-Abl células que expresan.[3]​[5]​[6]​[7]​

Estructura cristalina del dominio quinasa Abl (azul) en el complejo con nilotinib (rojo)

Usos médicos

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La FDA (29 de octubre de 2007),[8]​ EMA (29 de septiembre de 2009),[9]​ ] MHRA- (19 de noviembre de 2007)[10]​ y TGA- (17 de enero de 2008)[11]​ aprobaron para uso como un tratamiento para el cromosoma Filadelfia (Ph +) para la leucemia mielógena crónica positiva.[12]​ En junio del 2006, un estudio clínico en fase I se encontró que nilotinib es relativamente seguro y favorable. También muestra la actividad que tienen los casos de LMC que son resistente al tratamiento con imatinib, otro inhibidor de la tirosina quinasa. Actualmente se utiliza como tratamiento de primera línea.[13]​ En ese estudio el 92% de los pacientes (ya resistentes o que no responden a imatinib) alcanzaron los números de glóbulos blancos normales después de cinco meses de tratamiento.[14]​ La droga tiene una advertencia de las posibles complicacionesdel corazón.[15]​[16]​ El uso de bajas dosis de nilotinib están siendo investigados pora el tratamiento de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, así como para la ELA, la demencia y la enfermedad de Huntington.[17]​ Novartis anunció el 11 de abril de 2011 que ha abandonado sus estudios en fase III de Tasigna® (nilotinib) para su uso en investigación en el tratamiento de primera línea del tumor del estroma gastrointestinal (GIST). Los resultados provisionales mostraron Tasigna es poco probable que demostrar la superioridad en comparación con Glivec® (imatinib).[18]​

Contraindicaciones

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Contraindicaciones incluyen el síndrome de QT largo, hipopotasemia, hipomagnesemia, embarazo, embarazo planeado, la lactancia y galactosa / intolerancia a la lactosa.[12]​[11]​

Precauciones incluyen:[12]​

  • La mielosupresión
  • El síndrome de lisis tumoral
  • Insuficiencia hepática
  • Personas con historia de pancreatitis
  • Compruebe la lipasa sérica periódicamente con el fin de detectar la pancreatitis
  • gastrectomía total
  • Evite el embarazo


Se ha recomendado reducir la dosis de nilotinib en poblaciones que tienen insuficiencia hepática y se recomienda de la dosis inicial sea más baja y tener seguimiento de las anomalías de la función hepática.[19]​

Efectos adversos

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Nilotinib tiene una serie de efectos adversos típicos de los fármacos anti-cáncer. Estos incluyen dolor de cabeza, fatiga, problemas gastrointestinales, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, dolor muscular y articular, erupciones y otras enfermedades de la piel, síntomas parecidos a la gripe, y la reducción del recuento de glóbulos. Menos efectos secundarios típicos son las del sistema cardiovascular, como la hipertensión (presión arterial alta), varios tipos de arritmia, y el intervalo QT prolongado. El nilotinib también puede afectar el equilibrio de electrolitos y la glucosa del cuerpo.[8]​ Los efectos adversos pulmonares son raros especialmente Cuando se comparan con los efectos de imatinib y dasatinib. Hay un reporte de un caso de insuficiencia respiratoria aguda por hemorragia alveolar difusa cuando un paciente toma nilotinib.[20]​

Interacciones

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El nilotinib se ha reportado como un sustrato para OATP1B1 y OATP1B3. Interacción de nilotinib con OATP1B1 y OATP1B3 puede alterar la disposición hepática y puede conducir a transportadoras mediada por interacciones farmacológicas.[19]​ El nilotinib es un inhibidor de OATP-1B1 transportador, pero no para OATP-1B3.[21]​

Es un sustrato para el CYP3A4 y por lo tanto el jugo de toronja y otros inhibidores de CYP3A4 e inductores pueden interactuar con nilotinib.[12]​ Los pacientes informan de que las granadas y carambola también pueden interferir.

Farmacología

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El nilotinib inhibe las quinasas BCR-ABL,[22]​ KIT, LCK, EPHA3, EPHA8, DDR1, DDR2, PDGFRB, MAPK11 and ZAK.[23]​

Otros usos

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Nilitinib actualmente está siendo probado en personas con la enfermedad de Parkinson, ya que parece ser capaz de detener la progresión de la enfermedad e incluso mejorar sus síntomas. Los investigadores responsables del estudio creen que el fármaco bloquea una proteína que interfiere con la acción de los lisosomas, que normalmente destruyen las proteínas dañinas en el cerebro. [1]

Referencias

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  1. ↑ Official Manufacturer Website http://www.tasigna.com
  2. ↑ «Cancer Drug Information: Nilotinib». 
  3. ↑ a b Manley, P.; Cowan-Jacob, S.; Mestan, J. (2005). «Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia». Biochimica et Biophysica Acta 1754 (1–2): 3-13. PMID 16172030. doi:10.1016/j.bbapap.2005.07.040. 
  4. ↑ a b Manley, P.; Stiefl, N.; Cowan-Jacob, S.; Kaufman, S.; Mestan, J.; Wartmann, M.; Wiesmann, M.; Woodman, R. et al. (2010). «Structural resemblances and comparisons of the relative pharmacological properties of imatinib and nilotinib». Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (19): 6977-6986. PMID 20817538. doi:10.1016/j.bmc.2010.08.026. 
  5. ↑ a b c Jabbour, E., Cortes, J., Kantarjian, H. (2009). "Nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: An evidence-based review". Core evidence 4: 207-213.
  6. ↑ a b Olivieri, A.; Manzione, L. (2007). «Dasatinib: a new step in molecular target therapy». Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 18 Suppl 6: vi42-vi46. PMID 17591830. doi:10.1093/annonc/mdm223. 
  7. ↑ Breccia, M.; Alimena, G. (2010). «Nilotinib: a second-generation tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia». Leukemia research 34 (2): 129-134. PMID 19783301. doi:10.1016/j.leukres.2009.08.031. 
  8. ↑ a b «Complete Nilotinib information from Drugs.com». Drugs.com. Consultado el 25 de enero de 2014. 
  9. ↑ «Tasigna : EPAR - Product Information» (PDF). European Medicines Agency. Novartis Europharm Ltd. 18 de octubre de 2013. Consultado el 25 de enero de 2014. 
  10. ↑ «Tasigna 150mg Hard Capsules - Summary of Product Characteristics (SPC)». electronic Medicines Compendium. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. 9 de septiembre de 2013. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2014. Consultado el 25 de enero de 2014. 
  11. ↑ a b «TASIGNA® nilotinib» (PDF). TGA eBusiness Services. 21 October 2013. Consultado el 25 de enero de 2014. 
  12. ↑ a b c d «Tasigna (nilotinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». Medscape Reference. WebMD. Consultado el 25 de enero de 2014. 
  13. ↑ Kantarjian H et al.; Giles, Francis; Wunderle, Lydia; Bhalla, Kapil; O'Brien, Susan; Wassmann, Barbara; Tanaka, Chiaki; Manley, Paul; Rae, Patricia; Mietlowski, William; Bochinski, Kathy; Hochhaus, Andreas; Griffin, James D.; Hoelzer, Dieter; Albitar, Maher; Dugan, Margaret; Cortes, Jorge; Alland, Leila; Ottmann, Oliver G. (2006). «Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL». N Engl J Med 354 (24): 2542-51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104. 
  14. ↑ «Patients with treatment-resistant leukemia achieve high responses to Tasigna (nilotinib) in first published clinical trial results». MediaReleases (Novartis). 14 de junio de 2006. Consultado el 4 de agosto de 2009. 
  15. ↑ «FDA Approves Tasigna for Treatment of Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukemia». U.S. Food and Drug Administration. 30 de octubre de 2007. Consultado el 4 de agosto de 2009. 
  16. ↑ «Prescribing information for Tasigna (nilotinib) Capsules» (PDF). NDA 022068. U.S. FDA. 29 de octubre de 2007. Consultado el 4 de agosto de 2009. 
  17. ↑ http://medicalxpress.com/news/2013-05-cancer-drug-build-up-toxic-brain.html
  18. ↑ «Copia archivada». Archivado desde el original el 22 de febrero de 2014. Consultado el 18 de noviembre de 2015. 
  19. ↑ a b Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (marzo de 2014). «Role of OATP-1B1 and/or OATP-1B3 in hepatic disposition of tyrosine kinase inhibitors.». Drug Metabol Drug Interact. 0 (0): 1-11. PMID 24643910. doi:10.1515/dmdi-2013-0062. 
  20. ↑ Donatelli, Christopher, Daych Chongnarungsin, and Rendell Ashton. "Acute respiratory failure from nilotinib-associated diffuse alveolar hemorrhage." Leukemia & Lymphoma 0 (2014): 1-6.
  21. ↑ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (mayo de 2014). «Inhibition of OATP-1B1 and OATP-1B3 by tyrosine kinase inhibitors.». Drug Metabol Drug Interact. 0 (0): 1-11. PMID 24807167. doi:10.1515/dmdi-2014-0014. 
  22. ↑ Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD (junio de 2006). «AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL». Br. J. Cancer 94 (12): 1765-9. PMC 2361347. PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170. 
  23. ↑ Manley, PW; Drueckes, P; Fendrich, G; Furet, P; Liebetanz, J; Martiny-Baron, G; Mestan, J; Trappe, J et al. (2010). «Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib». Biochimica et Biophysica Acta 1804 (3): 445-53. PMID 19922818. doi:10.1016/j.bbapap.2009.11.008. 

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