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L3MBTL2

gen de la especie Homo sapiens

El gen L3MBTL2 (Polycomb repressive complex 1 subunit), se encuentra en el genoma del ser humano ubicado en el cromosoma 22.[1]​ Codifica para una proteína llamada Lethal(3) Malignant Brain Tumor-like 2 protein (L3MBTL2) asociada, en su mayoría, a enfermedades cerebrales y mentales como el neurotismo junto con variantes en el cromosoma 8p23.1,[2]​ medudoblastomas, policitemia vera, neoplasia maligna del cerebro y leucemia mieloide aguda.

Lethal(3)malignant Brain Tumor-like 2 Protein

Estructura Cristalizada de L3MBTL2
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

 Lista de códigos PDB
3CEY
Identificadores
Nomenclatura
 Otros nombres
H-L(3)Mbt-Like Protein, L(3)Mbt-Like Protein, Lethal(3)Malignant Brain Tumor-Like Protein, L(3)Mbt-Like 2 (Drosophila), L(3)Mbt-Like, H-L(3)Mbt-L, L3MBT
Símbolos L3MBTL2 (HGNC: HGNC:18594) L3MBT; H-l(3)mbt-l
Identificadores
externos
Locus Cr. 22 q13.2
Taxón Eukaryota › Metazoa › Chordata › Craniata › Vertebrata › Euteleostomi › Mammalia › Eutheria › Euarchontoglires › Primates › Haplorrhini › Catarrhini › Hominidae › Homo
Estructura/Función proteica
Tamaño 705 (aminoácidos)
Peso molecular 79,110 (Da)
Estructura https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/2W0T
Tipo de proteína Binding Protein.
Dominio proteico Repeat; Zinc finger.
Información adicional
Localización subcelular Núcleo Celular
Ruta(s) Transcripción, Regulación de la transcripción.
Interacciones moleculares Ver interacciones en NCBI
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
83746 214669
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
Q969R5 P59178
RefSeq
(ARNm)
NM_031488.4 NC_000081.6
PubMed (Búsqueda)
[1]


[2]
[editar datos en Wikidata]
L3MBTL2 insertado para reconocer las histonas metil-lisina.

La proteína L3MBTL2 pertenece a la familia de Proteínas repetidas "malignant brain tumor" (MBT). Las Proteínas repetidas son proteínas no globulares con funciones heterogéneas involucradas y relacionadas con algunas enfermedades. Las regiones de repetición de estas proteínas se caracterizan por una secuencia repetida que codifica una arquitectura modular donde los módulos estructurales se denominan «unidades».[3]​

Los dominios MBT participan en la organización de la cromatina del ADN uniendo histonas y compactando la cromatina. También se relaciona a la represión transcripcional. Durante el desarrollo embrionario, se ha demostrado, en ratones, que su interrupción está asociado a una falla letal en la gastrulación. Otra de las funciones de L3MBTL2 consiste en la regulación de genes por medio del complejo proteínico llamado Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) armandoel complejo E2F6 e incluyendo a genes auxiliares como G9A, Hdac1 y Ring1b.[4]​

Función

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La proteína L3MBTL2 pertenece al grupo de proteínas polycomb (PcG). Este grupo de proteínas se encargan de mantener el estado de represión transcripcional de los genes. Se cree que se realiza a través de la modificación de la cromatina haciendo cambiar, de manera hereditaria, su expresividad. La repetición de MBT se ha identificado como un dominio clave para el reconocimiento de las histonas de metil-lisina. Su asociación con el complejo de remodelación de la cromatina sugiere que puede contribuir a prevenir la expresión de genes que conllevan a la mitosis. Se une a Lys-20' y dimetilado en la histona H4. Une péptidos a histona H3 que están monometilados o dimetilados en 'Lys-4', 'Lys-9' y 'Lys-27'.[5]​

Función molecular Regulador de cromatina
Procesos biológicos Transcripción, Regulación de transcripción
Ligando Enlace metálico, Zinc

Isoformas

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La siguiente tabla describe las 3 isoformas de L3MBTL2 que son producidas mediante splicing alternativo.

Nombre Identificador Aminoácidos Masa molecular
Isoforma 1

(Estándar)

Q969R5-1 705 79,110 Da
Isoforma 2 Q969R5-2 614 69,008 Da
Isoforma 3 Q969R5-3 617 69,264 Da

Estructuras

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Existen 3 distintas estructuras conocidas de la proteína que pueden ser consultadas en Protein Data Bank con las siguientes IDs.

Homología

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En genética, los genes homólogos son aquellos que comparten similitudes en sus secuencias de nucleótidos. La homología entre dos genes es la interpretación de que su similitud se debe a que provienen de un origen común. Es decir, un mismo ancestro evolutivo.[6]​

 
Explicación gráfica de las diferencias entre homólogo, ortólogo y parálogo.

Ortólogos

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La ortología es, en genética, la forma en la que se denomina al lazo de homología que une a un par de genes en organismos diferentes  que surgieron a partir de un evento de especiación. Es decir, ambos divergieron a partir de un mismo gen ancestral.

Genes ortólogos a L3MBTL2[7]​
Nombre del gen Organismo NCBI ID Localización
L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit Mus musculus ID: 214669 Cromosoma 15
L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit Rattus norvegicus ID: 300320 Cromosoma 7
L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit Danio rerio ID: 568473 Cromosoma 12
L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit Bos taurus ID: 513297 Cromosoma 5
L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit Macaca mulatta ID: 706602 Cromosoma 10
L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit Canis lupus familiaris ID: 481235 Cromosoma 10
L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit Pteropus alecto ID: 102893180 Desconocida

Parálogos

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Los genes parálogos, por otra parte, se encuentran en un mismo organismo y tienen su origen en un evento de duplicación del genoma que creó una copia del gen original. Ambos genes pueden o no tener funciones similares debido a posibles mutaciones surgidas con el paso del tiempo, sin embargo ambas copias guardan una relación de paralogía.

Interacciones

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Se ha descubierto que la proteína L3BTML2 cuenta con más de 90 interacciones en 64 genes distintos,[9]​ además de formar parte del complejo E2F6.com-1 durante la fase G0 de la mitosis.[10]​ A continuación se presenta un listado de los 10 genes en los que se ha encontrado una mayor evidencia de interacción.

Rutas metabólicas

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El L3MBTL2 forma parte de 5 rutas metabólicas[11]​ que pueden ser contenidas en dos Súper rutas metabólicas (SuperPathway) denominadas SUMOylation y Metabolism of proteins (SUMOilación y metabolismo de proteínas en español).

SUMOylation

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Es uno de los 110 genes participantes en esta Super ruta,[12]​ sin embargo solo toma parte en los siguientes procesos.

  • SUMO E3 ligases SUMOylate target proteins
  • SUMOylation
  • SUMOylation of chromatin organization proteins

Metabolism of proteins

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Participa junto con más de 1500[13]​ genes en ambos procesos que conforman esta Super ruta metabólica.

  • Metabolismo de proteínas
  • Modificaciones postraduccionales de proteínas.

Expresión

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Existen ciertos órganos y tejidos en el cuerpo humano donde la presencia del L3MBTL2 es mucho más prominente. Si bien podemos asegurar que su presencia se ha confirmado en una gran variedad de entidades anatómicas,[14]​ mediante el proyecto "HPA RNA-seq normal tissues" en el que fueron secuenciadas muestras de 95 individuos se puede destacar una mayor expresión en ciertos tejidos de los 27 que se analizaron.[15]​ El análisis fue realizado el 15 de junio del 2016, y muestra los resultados en RPKM (lecturas por kilobase por millón de lecturas tomadas). La siguiente lista muestra el orden de expresión del gen L3MBTL2 en los tejidos más afines del cuerpo humano.[16]​

  1. Nodo linfático
  2. Testículos
  3. Cerebro
  4. Tiroides
  5. Bazo
  6. Ovarios
  7. Apéndice
  8. Endometrio

Relevancia clínica

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Trastornos mentales

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En dos estudios GWAS se han identificado 19 loci con altos riesgos al desarrollo de desórdenes depresivos en pacientes que padecen Alzheimer a niveles transcriptómicos y genómicos. La depresión es uno de los síntomas psiquiátricos más comunes asociados a Alzheimer. Variantes raras y comunes del L3MBTL2 están asociadas con esta enfermedad. Se ha demostrado que los genes con alto riesgo a desórdenes depresivos juegan un papel importante en el desarrollo de Alzheimer y además, gracias a estos estudios, se sigue apoyando la noción de que la depresión puede ser el "resfriado común" de la psiquiatría.[17]​

Por otro lado se ha encontrado relaciones significativas entre L3MBTL2 y los trastornos de personalidad. Se han identificado 6 loci a través del GWAS, la extroversión se asocia con variantes en WSCD2 y cerca de PCDH15 y el neurotismo con variantes en el cromosoma 8p23.1 y L3MBTL2.[18]​

El neurotismo denota efectos negativos como ansiedad y depresión. Está asociado con variantes MAGI1 y con una variante intrónica en KATNAL2. Además, la variante encontrada en L3MBTL2, también está asociada a esquizofrenia y los SNP que se han investigado y que ahora se sabe su ubicación (gracias a los estudios GWAS), demuestran una asociación significativa de todo el genoma con otros fenotipos. Altos niveles de neurotismo y extroversión se han asociado con trastornos de bipolaridad, mientras que altos niveles de neurotismo se asocian con trastornos de depresión mayor y ansiedad.[18]​

Riñones

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Aunque aún no se han definido con exactitud cuáles son las funciones biológicas de L3MBTL2, se ha encontrado que ésta se expresa en el núcleo de las células epiteliales del tubo renal en ratones protegiendo las lesiones en los riñones mediante la inhibicón de la vía de apoptosis de daño p53 de ADN. La ablación de esta proteína resulta en el incremento de daño nuclear del ADN ,activando p53, apoptosis, después de lesiones tubulares y disfunción renal. L3MBTL2 no se recluta para los sitios de ADN dañados, en lugar de eso,incrementa la densidad de la cromatina en el núcleo y reduce la carga ADN dañado inicial.

Referencias

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  1. ↑ «L3MBTL2 L3MBTL2, polycomb repressive complex 1 subunit [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov (en inglés). Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
  2. ↑ Lo, M.-T., Hinds, D. A., Tung, J. Y., Franz, C., Fan, C.-C., Wang, Y., … Chen, C.-H. (2017). Genome-wide analyses for personality traits identify six genomic loci and show correlations with psychiatric disorders. Nature Genetics, 49(1), 152–156. http://doi.org/10.1038/ng.3736
  3. ↑ Hirsh Martínez, Layla (Junio de 2018). Investigación de Layla Hirsh: El mundo de las proteínas repetidas 005 (005). p. 03. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
  4. ↑ Jizhong, Qing; White A., Warren; Andersen, Endre; Apostolou, Effie; Schahram, Akbarian; Hsu-Hsin, Chen (5 de julio de 2016). «The Polycomb Group Protein L3mbtl2 Assembles an Atypical PRC1-Family Complex that Is Essential in Pluripotent Stem Cells and Early Development» (en inglés). Cell Stem Cell. Consultado el 18 de septiembre de 2018. 
  5. ↑ Guo, Y., Nady, N., Qi, C., Allali-Hassani, A., Zhu, H., Pan, P., … Min, J. (2009). Methylation-state-specific recognition of histones by the MBT repeat protein L3MBTL2. Nucleic Acids Research, 37(7), 2204–2210. http://doi.org/10.1093/nar/gkp086
  6. ↑ Koonin, Eugene V. (2005-12). «Orthologs, Paralogs, and Evolutionary Genomics». Annual Review of Genetics (en inglés) 39 (1): 309-338. ISSN 0066-4197. doi:10.1146/annurev.genet.39.073003.114725. Consultado el 20 de septiembre de 2018. 
  7. ↑ «ortholog_gene_83746[group] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov (en inglés). Consultado el 20 de septiembre de 2018. 
  8. ↑ Database, GeneCards Human Gene. «L3MBTL2 Gene - GeneCards | LMBL2 Protein | LMBL2 Antibody». www.genecards.org. Consultado el 20 de septiembre de 2018. 
  9. ↑ Lab, Mike Tyers. «L3MBTL2 (RP4-756G23.4) Result Summary | BioGRID». thebiogrid.org (en inglés). Consultado el 20 de septiembre de 2018. 
  10. ↑ Bioinformatics, CALIPHO Team - SIB - Swiss Institute of. «https://www.nextprot.org/entry/NX_Q969R5/interactions». www.nextprot.org (en inglés). Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
  11. ↑ Database, GeneCards Human Gene. «L3MBTL2 Gene - GeneCards | LMBL2 Protein | LMBL2 Antibody». www.genecards.org. Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
  12. ↑ «PathCards :: SUMOylation Pathway and related pathways». pathcards.genecards.org. Archivado desde el original el 21 de septiembre de 2018. Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
  13. ↑ «PathCards :: Metabolism of proteins Pathway and related pathways». pathcards.genecards.org. Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
  14. ↑ Bioinformatics, CALIPHO Team - SIB - Swiss Institute of. «https://www.nextprot.org/entry/NX_Q969R5/expression». www.nextprot.org (en inglés). Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
  15. ↑ «L3MBTL2 Gene Expression - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov (en inglés). Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
  16. ↑ Fagerberg, Linn; Hallström, Björn M.; Oksvold, Per; Kampf, Caroline; Djureinovic, Dijana; Odeberg, Jacob; Habuka, Masato; Tahmasebpoor, Simin et al. (1 de febrero de 2014). «Analysis of the Human Tissue-specific Expression by Genome-wide Integration of Transcriptomics and Antibody-based Proteomics». Molecular & Cellular Proteomics (en inglés) 13 (2): 397-406. ISSN 1535-9476. PMC 3916642. PMID 24309898. doi:10.1074/mcp.M113.035600. Consultado el 21 de septiembre de 2018. 
  17. ↑ Ni, Hua; Xu, Min; Zhan, Gui-Lai; Fan, Yu; Zhou, Hejiang; Jiang, Hong-Yan; Lu, Wei-Hong; Tan, Liwen; Zhang, Deng-Feng; Yao, Yong-Gang; Zhang, Chen; Wang, Yan-Jiang (24 de julio de 2018). «The GWAS Risk Genes for Depression May Be Actively Involved in Alzheimer’s Disease». Journal of Alzheimer's Disease 64 (4): 1149-1161. doi:10.3233/JAD-180276. Consultado el 19 de septiembre de 2018. 
  18. ↑ a b Lo, Min-Tzu; Hinds, David A; Tung, Joyce Y; Franz, Carol; Fan, Chun-Chieh; Wang, Yunpeng; Smeland, Olav B; Schork, Andrew; Holland, Dominic; Kauppi, Karolina; Sanyal, Nilotpal; Escott-Price, Valentina; Smith, Daniel J; O'Donovan, Michael; Stefansson, Hreinn; Bjornsdottir, Gyda; Thorgeirsson, Thorgeir E; Stefansson, Kari; McEvoy, Linda K; Dale, Anders M; Andreassen, Ole A; Chen, Chi-Hua (5 de diciembre de 2016). «Genome-wide analyses for personality traits identify six genomic loci and show correlations with psychiatric disorders». Nature Genetics 49 (1): 152-156. doi:10.1038/ng.3736. Consultado el 19 de septiembre de 2018. 

Enlaces externos

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Methylation-state-specific recognition of histones by the MBT repeat protein L3MBTL2. Nucleic Acids Res. vol:37 page:2204-10 (2009)

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