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Célula tumoral circulante

en la sangre
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Una ilustración que muestra el tumor primario (en forma de microambiente tumoral) y las células tumorales circulantes

Una célula tumoral circulante (CTC) es una célula cancerosa de un tumor primario que se ha introducido en el torrente de sangre del sistema circulatorio, o en la linfa del sistema linfático.[1]​ Las CTC se transportan por el cuerpo a otros órganos donde pueden salir de la circulación y convertirse en la semillas para el posterior crecimiento de tumores secundarios.[2]​[1]​ Esto se conoce como metástasis, y es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer.[3]​

La detección y el análisis de las CTC pueden ayudar al pronóstico precoz de los pacientes y a determinar tratamientos adaptados adecuados.[4]​ Actualmente, existe un método aprobado por la FDA para la detección de CTC, CellSearch, que se utiliza para diagnosticar cánceres de mama, colorrectal y de próstata.[5]​

Tipos

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Las CTC que se originan en carcinomas (cánceres de origen epitelial, que son los más prevalentes) pueden clasificarse en función de la expresión de sus marcadores epiteliales, así como de su tamaño y de si son o no apoptóticas. En general, las CTC son anoikis-resistentes, lo que significa que pueden sobrevivir en el torrente sanguíneo sin adherirse a un sustrato.[6]​

  1. Las CTC tradicionales se caracterizan por un núcleo intacto y viable; por la expresión de EpCAM (Epithelial cell adhesion molecule) y citoqueratinas, que demuestran un origen epitelial; por la ausencia de CD45, que indica que la célula no es de origen hematopoyético; y por su mayor tamaño, forma irregular o morfología subcelular. [7]​
  2. Las CTC citoqueratina-negativas se caracterizan por la ausencia de EpCAM o citoqueratinas, lo que puede indicar un fenotipo indiferenciado (células madre cancerosas circulantes) o la adquisición de un fenotipo mesenquimal (conocido como transición epitelio-mesénquima, o EMT, por sus siglas en inglés). Estas poblaciones de CTC pueden ser las más resistentes y propensas a la metástasis. También son más difíciles de aislar porque no expresan ni citoqueratinas ni CD45. Por lo demás, su morfología, expresión génica y genómica son similares a las de otras células cancerosas.[8]​
  3. Las CTC apoptóticas son CTC tradicionales que están sufriendo apoptosis (muerte celular programada). Éstas pueden utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento, como se hace experimentalmente con el método de Epic Sciences, que identifica la fragmentación nuclear o las manchas citoplasmáticas asociadas a la apoptosis. La medición de la proporción entre CTC tradicionales y CTC apoptóticas -desde el inicio hasta el tratamiento- proporciona pistas sobre la eficacia del tratamiento para destruir las células cancerosas.[8]​
  4. Las CTC pequeñas son positivas para citoqueratina y negativas para CD45, pero con tamaños y formas similares a los glóbulos blancos. Es importante destacar que las CTC pequeñas tienen biomarcadores específicos del cáncer que las identifican como CTC. Las CTC pequeñas han sido implicadas en la enfermedad progresiva y la diferenciación en carcinomas de células pequeñas, que a menudo requieren un curso terapéutico diferente. [9]​

Agrupaciones o clústers de CTC

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Células tumorales circulantes y agrupaciones de CTC

Las células tumorales circulantes suelen estar presentes en grupos.[10]​ Los clústers de CTC son agregados de dos o más células tumorales circulantes (CTC), unidas entre sí. Estos conglomerados pueden estar formados por CTC tradicionales, pequeñas o citoqueratina negativas y portan biomarcadores específicos del cáncer, lo que las distingue de otras células en circulación. Los estudios han demostrado que las agrupaciones de CTC se asocian a un mayor potencial metastásico y a un mal pronóstico. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que los pacientes con cáncer de próstata que sólo tienen CTC aisladas presentan una tasa media de supervivencia ocho veces mayor en comparación con los que tienen agrupaciones de CTC. También se han observado resultados similares en el cáncer colorrectal.[11]​[12]​

Existen dos tipos de conglomerados de células tumorales circulantes: el que está formado únicamente por células cancerosas se denomina homotípico. Un grupo de CTC que también incorpora otras células, incluidos glóbulos blancos, fibroblastos, células endoteliales y plaquetas, se denomina heterotípico.[13]​ Los grupos heterotípicos también se conocen como microémbolos. Se sugiere que estos microémbolos podrían aumentar el potencial metastásico.[10]​

La hipótesis del éxodo del cáncer sugiere que los grupos de CTC permanecen intactos durante el proceso metastásico, en lugar de disociarse en células individuales, como se suponía anteriormente. Según esta hipótesis, los conglomerados entran en el torrente sanguíneo, viajan como una unidad cohesionada y salen de la circulación en puntos metastásicos distantes sin disgregarse. Esto permite a los conglomerados conservar su multicelularidad, lo que aumenta su eficacia metastásica. La hipótesis postula que la ventaja de supervivencia proporcionada por el soporte intercelular dentro de los grupos aumenta su potencial metastásico en comparación con las CTC individuales.[11]​[13]​

Los clústers de CTC presentan perfiles de expresión génica distintos, lo que les confiere resistencia a determinadas terapias contra el cáncer, haciéndolos más resistentes que las células tumorales individuales. Su capacidad para permanecer multicelulares durante la metástasis puede explicar su mayor supervivencia y potencial metastásico. [14]​

La investigación sobre los grupos de CTC y su papel en la metástasis sigue evolucionando, y la hipótesis del éxodo del cáncer ofrece una nueva perspectiva sobre cómo estos grupos contribuyen a la progresión del cáncer. La detección y el análisis de los grupos de CTC proporcionan información pronóstica crítica y podrían ayudar a guiar las decisiones terapéuticas para los pacientes con cáncer.[15]​

Frecuencia

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La detección de CTC puede tener importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas, pero debido a que su número puede ser muy pequeño, estas células no se detectan fácilmente.[16]​ Se estima que entre las células que se han desprendido del tumor primario, sólo el 0,01% puede formar metástasis.[17]​ Las células tumorales circulantes se encuentran en frecuencias del orden de 1-10 CTC por mL de sangre total en pacientes con enfermedad metastásica. [18]​ En comparación, un ml de sangre contiene unos pocos millones de glóbulos blancos y mil millones de glóbulos rojos. Esta baja frecuencia, asociada a la dificultad de identificar las células cancerosas, significa que un componente clave para comprender las propiedades biológicas de las CTC requiere tecnologías y enfoques capaces de aislar 1 CTC por mL de sangre, ya sea mediante enriquecimiento o, mejor aún, con ensayos sin enriquecimiento que identifiquen todos los subtipos de CTC con una definición lo suficientemente alta como para satisfacer los requisitos de cantidad de imágenes de patología diagnóstica en pacientes con diversos tipos de cáncer.[8]​ Hasta la fecha, se han detectado CTC en varios tipos de cáncer epitelial (mama, próstata, pulmón y colon)[19]​[20]​[21]​[22]​ y las pruebas clínicas indican que los pacientes con lesiones metastásicas tienen más probabilidades de que se aíslen CTC en ellos.

Las CTC se suelen capturar (en 2011) en la vasculatura de los pacientes utilizando anticuerpos específicos capaces de reconocer un marcador tumoral específico (normalmente EpCAM, Epithelial Cell Adhesion Molecule); sin embargo, este enfoque está sesgado por la necesidad de una expresión suficiente de la proteína seleccionada en la superficie celular, evento necesario para el paso de enriquecimiento. Además, dado que EpCAM y otras proteínas (por ejemplo, las citoqueratinas) no se expresan en algunos tumores y pueden ser reguladas a la baja durante la transición epitelial a mesenquimal (EMT), se requieren nuevas estrategias de enriquecimiento. [23]​

Las primeras pruebas indican que los marcadores de CTC aplicados en medicina humana se conservan en otras especies. Cinco de los marcadores más comunes, incluido el CK19, también son útiles para detectar CTC en la sangre de perros con tumores mamarios malignos.[24]​[25]​ Enfoques más recientes son capaces de identificar más células partiendo de 7,5 ml de sangre, estando IsofFux o Maintracentre dichas novedades.[26]​[27]​ En muy raras ocasiones, las CTC están presentes en cantidades lo suficientemente grandes como para ser visibles en un frotis sanguíneo rutinario. Esto se conoce como carcinocitemia o leucemia de células carcinomatosas y se asocia con un mal pronóstico.[28]​

Métodos de detección

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Análisis Kaplan-Meier de supervivencia global antes de iniciar una nueva línea de tratamiento en pacientes con cáncer metastásico de mama, colorrectal y de próstata. Los pacientes se dividieron en aquellos con CTC Favorable y Desfavorable (Desfavorable: >5 CTC/7,5mL para mama y próstata, >3 CTC/7,5mL para colon)[18]​

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Hasta la fecha, se han desarrollado diversos métodos de investigación para aislar y enumerar las CTC.[29]​ La única metodología aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para la enumeración de CTC en sangre total es el sistema CellSearch.[30]​ Las pruebas clínicas exhaustivas realizadas con este método demuestran que la presencia de CTC es un factor pronóstico importante para la supervivencia general en pacientes con cáncer de mama, colorrectal o de próstata metastásico.[31]​[32]​[33]​[34]​[35]​[36]​[37]​

Las CTC son fundamentales para comprender la biología de la metástasis y prometen un potencial como biomarcadores que permitan evaluar de forma no invasiva la progresión tumoral y la respuesta al tratamiento. Sin embargo, el aislamiento y la caracterización de las CTC representan un reto tecnológico importante, ya que las CTC constituyen un número ínfimo del total de células de la sangre circulante, de 1 a 10 CTC por mL de sangre total en comparación con unos pocos millones de glóbulos blancos y mil millones de glóbulos rojos.[38]​ Por lo tanto, el mayor reto para los investigadores en este campo es la dificultad predominante para la purificación de CTC que permitan la caracterización molecular de las mismas. Se han desarrollado varios métodos para aislar las CTC en la sangre periférica y se dividen esencialmente en dos categorías: métodos biológicos y métodos físicos, así como métodos híbridos que combinan ambas estrategias. Las técnicas también pueden clasificarse en función de si seleccionan las CTC para su aislamiento (selección positiva) o si excluyen todas las restantes células sanguíneas (selección negativa).

Métodos biológicos

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Los métodos biológicos aíslan las células basándose en la unión a antígenos altamente específicos, normalmente mediante anticuerpos monoclonales para la selección positiva. Se han utilizado anticuerpos contra biomarcadores tumorales específicos, como EpCAM, HER2 y PSA. La técnica más común es la separación basada en nanopartículas magnéticas (ensayo inmunomagnético), como la utilizada en CellSearch o MACS. Otras técnicas en investigación incluyen la separación microfluídica[39]​ y la combinación de ensayo inmunomagnético y separación microfluídica.[40]​[41]​[42]​[43]​ A medida que se desarrolla la tecnología de microfabricación, se implementan estructuras magnéticas a microescala para proporcionar un mejor control del campo magnético y ayudar a la detección de CTCs.[44]​[45]​[46]​

Virus oncolíticos como los virus vaccinia[47]​ se han desarrollado para detectar e identificar CTCs. Existen métodos alternativos que utilizan proteínas de ingeniería biológica en lugar de anticuerpos, como la proteína VAR2CSA de la malaria, que se une al condroitín sulfato oncofetal en la superficie de los CTC.[48]​ Las CTC también pueden extraerse directamente de la sangre mediante una técnica Seldinger modificada, como la desarrollada por GILUPI GmbH.[49]​[50]​ Se introduce un alambre metálico recubierto de anticuerpos en una vena periférica y permanece allí durante un periodo definido (30 minutos). Durante este tiempo, las CTC de la sangre pueden unirse a los anticuerpos (actualmente anti-EpCAM). Una vez transcurrido el tiempo de incubación, se retira el cable, se lava y las CTC nativas, aisladas de la sangre del paciente, pueden seguir analizándose. La genética molecular, así como la tinción inmunofluorescente y otros varios métodos son posibles.[51]​[52]​ La ventaja de este método es el mayor volumen de sangre que se puede analizar en busca de CTC (aproximadamente 750 ml en 30 minutos en comparación con los 7,5 ml de una muestra de sangre extraída).

Referencias

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